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科学家首次确定SOD1蛋白质毒性团块的结构，为追求阻止ALS发展的药物开辟新途径。
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2015年12月28日——要为无法治疗的疾病创建疗法，科学家们需要研究和理解错误生物学背后的驱动力。今天，北卡罗莱纳大学医学院（University of North Carolina School of Medicine）的研究人员宣布了首个以证据为基础的对神经元蛋白质团块（clumps）的描述，这种聚集团块被认为对致命神经退行性疾病肌萎缩性脊髓侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是重要的。
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该研究今日在线发表于《美国国家科学院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）》，还提供了首个明确的证据，表明这些蛋白质团块对于ALS患者中死亡的运动神经元的确是有毒的。
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这一研究进展，对于开发药物来阻止团块产生和ALS疾病发展可能是至关重要的一步。治疗ALS和其他神经退行性疾病一直困扰着研究人员，很大程度上是因为这些疾病的原因一直是神秘的。 ; d! g4 }: a, i1 }2 X! R7 X5 D* A
“卫生保健方面最大的谜题之一就是如何解决神经退行性疾病，与许多癌症和其他疾病不同，我们目前还没有对抗这些神经退行性疾病的手段”资深研究作者、北卡罗莱纳大学生物化学和生物物理学Michael Hooker特聘教授Nikolay Dokholyan博士说，“这项研究是一个重大突破，因为它揭示了运动神经元死亡的起源，而且对于药物发现也可能是非常重要的。” * T7 ]! }* y# o
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ALS患者会因为运动神经元的丢失而失去活动、语言、吞咽和呼吸能力，进行性瘫痪、死亡。 1 |% |+ w' f/ @7 _
该研究关注于和SOD1蛋白质变种有关的ALS病例子集，约占总病例的1-2%。不过，甚至在SOD1基因没有突变的患者中，这种蛋白质被表明也可能形成毒性团块。研究者发现，该蛋白质会形成“三聚物（trimer）”，这些团块能够杀死实验室中生长的神经元-样细胞。
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“这是重要的一步，因为没有人确切知道ALS患者运动神经元死亡背后有些什么毒性相互作用”论文第一作者Elizabeth Proctor博士说，“知道这些三聚物是什么样子，我们可以尝试设计药物来阻止它们形成，或着在它们造成损害前进行隔离。这种可能性让我们非常兴奋。”
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1990年代早期，在将基因突变影响的该蛋白与ALS相联系之后，科学家们将注意力集中于SOD1。但一直难以识别杀死神经元的聚合蛋白质的精确构成，许多被认为有毒的团块几乎一形成就会分解，这使它们非常难以研究。 4 w& H8 d1 n; @* Q3 ]
“有人认为，不稳定性是使它们如此有毒的部分原因” Proctor说，“不稳定的性质使得它们与本来不应该影响的细胞部分产生更多的反应。” : z! O, V7 S) w: k# ^
在此之前，研究人员不知道这些转瞬即逝的团块看起来是什么样子，以及它们可能如何影响细胞。 7 J& O$ j& z& C$ h: a$ @3 @
为了破解这个谜团，研究团队将计算机建模与活细胞中的实验相结合。Proctor花费两年时间开发了一个自定义算法来确定三聚物结构，Dokholyan将这方面的研究描述为“出色的杰作”，类似于在获得纱线球最外层片段之后来映射其结构，然后想出它们如何组合在一起。 4 `$ [! ^6 r) ~2 Z7 _+ C
一旦三聚物的结构建立，团队花了数年时间开发方法来测试这种三聚物对实验室中生长的运动神经元-样细胞的影响。结果是清晰的：被紧密束缚于三聚物的SOD1蛋白质对运动神经元-样细胞是致命性的，而非-聚集SOD1蛋白质则不是。 % Q. s! U9 S3 D% B
研究团队计划进一步研究将三聚物结合在一起的“粘胶”，从而找到能够把它们分开或阻止它们形成的药物。
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此外，这些发现有助于阐明其他神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病和帕金森病。 9 x; L- K* q) Y. U
“神经退行性疾病之间有很多相似之处”Dokholyan说，“我们这里的发现似乎证实了阿尔茨海默病中已知的问题，如果我们能找到更多背后的细节，可能会开启一个能够理解其他神经退行性疾病根源的框架。”
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