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原文标题：酵母纳米机器的高分辨率图像显示其如何分解蛋白质缠结
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费城，2017年6月15日——错误折叠蛋白质是肌萎缩侧索硬化（ALS）、阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性脑病背后的罪魁祸首。这些扭曲的蛋白质无法发挥正常作用，并会给神经元造成毁灭性的问题。目前，还没有办法解开这些蛋白质的结团以治疗疾病。 0 U8 i/ _! U& ]$ E# p
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宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生物化学和生物物理学副教授James Shorter博士和密歇根大学的同事们获得了Hsp104（热休克蛋白104）结构的高分辨率图像。Hsp104是一种拥有6个亚基的天然酵母蛋白。近10年来，Shorter实验室一直在从事Hsp104研究，将其作为一种消除疾病中有害蛋白质团块的方法。该团队在本周的《科学》（Science）杂志上描述了他们的发现。 . C$ h! O( @( m1 Q# q0 v
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与密歇根大学的同事们合作，Shorter团队使用尖端的冷冻电镜（cryo-EM）提供了迄今为止活动中Hsp104最清晰的图像。宾夕法尼亚团队为这项研究提供了高纯度的Hsp104蛋白质。
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“这一超凡的合作获得了Hsp104处理蛋白质的最高分辨率的图像，” 他说，“我们现在能够看到Hsp104复合体的移动部分，以及我们如何调整它从而使其最佳地攻击神经退行性疾病蛋白质。”
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Hsp104会通过一个中央通道拉取它要 “处理”的蛋白质，但在这项研究之前，科学家们并没有以高分辨率看到这一过程。“有了这个更为集中的图像，我们能够看到我们想要设计的结构部分，从而制造更好的神经退行性疾病靶向疗法，” 该研究论文共同作者、Shorter实验室博士后研究员JiaBei Lin博士说道。 - C5 S% E' Q9 `9 v: W% v5 e* a8 `
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通常情况下，Hsp104是一种 “解聚酶”（disaggregase），可以溶解之前聚合的蛋白质并帮助它们获得正确的形状。尽管Hsp104存在于地球上的大部分生物体中，但在人类和动物中却没有类似物。Shorter提出问题：能否将其作为一种药物引入来拆解某些疾病特征性的蛋白质团块。在之前的研究中，Shorter实验室证实，自然版本的Hsp104对α-突触核蛋白（alpha-synuclein）神经退行性蛋白质是有对抗活性的。
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Hsp104一次从蛋白质纤维缠结中拉出一个多肽。Hsp104复合体6个亚基会随着它爬上该多肽链而水解ATP，最终将多肽链从聚合物中拉出。一旦被释放，该多肽就可以重新折叠或者被降解。 2 h ^2 f& C; p% { f0 {
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图示：一对基于冷冻电镜图像，显示解聚酶机器的运动，它通过其中央通道展开了一个蛋白质。
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通过诱变特定筛留物（residues）以增强其活性，该团队已经对Hsp104进行了一些微调。在分解TDP-43、FUS和α-突触核蛋白疾病团块方面，重新编程的Hsp104可以使这些蛋白质更好地分离。
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“它似乎通过逐步方式来拉出底物（substrates），就像一个棘轮，” 高级研究作者、密歇根大学生命科学研究所助理教授Daniel Southworth博士说，“我们能够看到该机器中的蛋白质如何在不同状态之间重新排列，从而抓住底物上的下一个位点。”
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“这项研究有助于我们理解细胞如何分解毒性蛋白质聚合物以恢复蛋白质功能，” Shorter说，“最后，拥有这一非凡纳米机器的清晰图像，将使得我们能够设计在人类中发挥作用的疗法版本。” ( X5 q" U' u# h: T
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发表于 2017-6-20 21:38:14
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