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2016年10月6日——在今日发表于《神经元（Neuron）》期刊的研究中，麻省大学医学院Fen-Biao Gao博士领导的研究团队揭示出一种新的C9orf72相关ALS疾病通路。研究人员发现，C9orf72扩张会导致DNA损伤，标志着另一个潜在ALS疗法靶点。这项令人鼓舞的研究由ALS协会支持，还包括当前和之前的Milton Safenowitz博士后研究员Dejun Yang博士（2015年）和Dejun Tran博士（2012年）。 7 _- q- f& E P* |0 k3 v
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“ALS协会给予我们的关于诱导多能干细胞（iPSC）ALS模型的赠款（2013-2016）在这项研究中发挥了关键作用。事实上，这些资金帮助我们完成了比最初申请时提出的更多的研究，因为我们的研究推进很快。例如，这项赠款还帮助我们在携带C9ORF72重复扩张的iPS-衍生患者神经元中研究了核质运输缺陷和敲减Spt4的有益影响（Freibaum*,Lu* et al., Nature 2015; Kramer et al.,Science 2016）。”——首席研究员Gao博士 9 Z2 `* |8 S" T$ z- x
这项研究 $ ~% P2 Y2 T' W* |
C9orf72基因扩张是家族性ALS最常见的遗传原因。这种扩张会导致不寻常“二肽重复蛋白质（DPRs）”的产生。更早的研究表明，这些蛋白质可能对运动神经元具有毒性。研究人员的目的是理解DPRs如何对运动神经元有毒。为了进行研究，他们使用了来自健康人群（对照组）和ALS/FTD患者的诱导多能干细胞（iPSCs）和ALS果蝇模型。
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结论
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研究人员发现，DPRs会影响线粒体功能（线粒体是细胞的能量工厂）。DPRs还会增加氧化应激（破坏性分子自由基积聚导致的一种细胞应激）。两方面问题都会以年龄依赖的方式导向DNA损伤，意味着随着年龄增长，损害会增大。重要的是，在ALS模型中减少氧化应激能够部分抑制毒性。整体而言，这表明DNA损伤是一种C9orf72相关ALS的疾病机制。减少导致DNA损伤的通路，比如线粒体功能障碍和氧化应激，可能作为潜在的ALS疗法策略。
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影响
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来自这项重要研究的结果进一步强化氧化应激导致C9orf72相关ALS的想法。检测DNA损伤可能是重要的，因为减少DNA损伤的策略是其他领域药物开发的重点。研究人员可以借鉴现有知识来为这种形式的ALS快速开发新的疗法。此外，这些所观察到的年龄依赖特征可以被作为一种手段来测试潜在疗法药物对C9orf72人类神经元的有效性。
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接下来的步骤
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研究人员将继续研究DPR蛋白质影响线粒体功能和导致DNA损伤的详细方式。这些研究可能揭示C9orf72相关ALS的额外治疗干预靶点。 + z/ q/ s5 x) t1 e6 r
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发表于 2016-10-27 01:28:52
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