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2016年4月29日——C9ORF72基因中的六核苷酸重复会导致ALS和FTD（额颞叶痴呆）。该重复突变会转录产生毒性RNAs，如果毒性RNAs是一个问题，那么反义寡核苷酸（ASOs）似乎是这个问题的解决方案。在5月4日发表于《神经元（Neuron）》期刊的研究中，麻省总医院（MGH）Clotilde Lagier-Tourenne和加州大学圣迭戈分校（UCSD）Don Cleveland领导的科学家们报告，表达这些重复的转基因小鼠模型会发展出与携带C9ORF72突变的人们相同的RNA聚集点（RNA foci）和聚集点产生的重复二肽（dipeptides）。更重要的是，研究人员发现，反义寡核苷酸治疗缓解了这些小鼠的病理。可参考：新的C9orf72小鼠模型表现出神经变性退化
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该研究共同第一作者加州大学圣迭戈分校Jie Jiang、Qiang Zhu和梅奥诊所Tania Gendron生成了两种小鼠——基因敲除和超表达。与其他研究人员已经报告的（模型）相同的是，他们也在敲除小鼠中观察到以巨大脾脏为特征的一般炎症，但没有（观察到）神经变性退化。可参考：Neuron：科学家创建首个常见遗传形式ALS转基因小鼠模型
: d% A& R6 D3 g' j 不良分子。模型小鼠皮层细胞中包含由C9ORF72重复编码的多聚-甘氨酸-脯氨酸（绿色）和多聚-甘氨酸-丙氨酸（红色）的聚合物。
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研究人员使用来自存在重复扩张患者的C9ORF72外显子1-5制造了4个超表达系。由于该重复在细菌内的克隆过程中倾向于扩展和收缩，研究人员们培育了一组生成携带110个重复C9ORF72 RNA的小鼠和3组产生携带大约450个重复的不同数量转基因的小鼠。重复在小鼠中表现的更稳定。450-重复小鼠在出生后几个月内大脑中产生重复RNA聚集点和重复二肽，更高表达的小鼠中的聚集点和肽类更多（见上图）。随着小鼠年龄增长，肽包含物增多并越来越大。更高表达的450-重复小鼠一岁之后开始行为异常。他们挣扎着走迷宫并出现焦虑，而且随年龄增长丢失海马神经元。 ) Q+ z- c7 K* r! H$ \
为了研究能否逆转这种表型，研究人员们将反义寡核苷酸注入基因的不同部分或重复的附近位置。他们在3个月大的450-重复小鼠中进行一次脑室内注射，然后在4周后进行解剖观察。使用重复-特异性寡核苷酸，研究人员能够消除包含重复的C9ORF72 RNA而不影响野生型版本。
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与接受非特异性ASO治疗的对照小鼠相比，接收特异性ASO治疗的小鼠的RNA和肽聚合物更少。在针对9个月大老鼠的治疗中，ASOs在两周内再次减少RNA和肽积累。ASOs也缓解小鼠的空间问题和焦虑。在这一点上，重复RNA水平与对照组类似，但二肽重复水平较低。“这些工作确定了毒性获得作为重复-扩张C9ORF72导致的核心疾病机制，并建立了ASO-介导疗法的可行性”研究人员说道。
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发表于 2016-5-26 20:32:18
发表于 2016-5-26 21:01:47
发表于 2016-5-27 06:42:30
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姐姐真实诚，俺都是不懂装懂，不敢说不懂！