樊东升教授：2023年肌萎缩侧索硬化的治疗和临床试验进展

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樊东升教授：2023年肌萎缩侧索硬化的治疗和临床试验进展

作者：唐璐 樊东升（北京大学第三医院神经内科）

       2023年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化。根据Grand View Research的一份报告，预计到2026年全球ALS治疗的市场规模将达到8.9亿美元。
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       肌萎缩侧索硬化（ALS）俗称“渐冻症”，是一种罕见的进行性神经退行性疾病，全球发病率约为1.59/10万人·年，中国标化发病率为1.62/10万人·年。患者发病后常因肌肉萎缩无力，最终在发病2~4年内因呼吸衰竭而去世。随着全球老龄化加剧，预估到2040年全球约有38万人罹患该病。
1 S, l3 Y, }+ b0 j- m- f8 S       目前ALS的治疗药物有限，并无法逆转其发病和病情进展。据统计，ALS药物的市场份额呈逐年增长的趋势。根据Grand View Research的一份报告，2018年全球ALS治疗的市场规模约为5.4亿美元，预计到2026年将达到8.9亿美元，2019—2026年复合年增长率预计达到5.8%。
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! H4 N- {: L4 V7 e       2023年ALS的临床治疗和临床试验均出现了可喜的进展和变化，本文综述如下。
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3 H2 S) c- g+ Q9 p       一：新药上市

) X' I9 O4 @: E& E       1. 针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物Tofersen
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       Tofersen是一种反义寡核苷酸（ASO），专门针对SOD1突变基因产生的mRNA，以阻止有毒SOD1蛋白的产生。Toferson通过鞘内给药，直接进入脊髓周围的脑脊液。它进入运动神经元并与SOD1 mRNA特异性结合，形成RNA-DNA杂合体，最终使血浆中突变型SOD1蛋白和神经微丝蛋白轻链（NfL）减少。

       Ⅲ期临床试验VALOR（NCT02623699）是一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入了108例23~78岁携带SOD1基因突变的ALS患者。这些患者以2:1的比例随机接受Toferson 100 mg（n=72）或安慰剂（n=36）治疗，治疗持续24周以评估Tofersen疗效，允许患者同时使用利鲁唑和/或依达拉奉。尽管主要终点ALSFRS-R评分变化没有达到统计学意义，但在试验第28周，接受Tofersen治疗的患者SOD1蛋白水平下降了26%~38%，血浆中NfL（神经元损伤标志物）的水平下降了55%，而接受安慰剂组的NfL水平平均上升了12%。

% @  N$ V7 e. V6 R# s       2023年4月25日，FDA加速批准了Tofersen。我国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，2023年7月14日，Tofersen注射液的上市申请已被受理。据报道，位于海南博鳌乐城的上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已于2023年10月开展了特许引进，期待不远的将来中国SOD1突变患者也可以使用该药！

4 b! u( e- x, G       2. 其他已上市ALS治疗药物

       截至目前，全球范围内已上市的ALS治疗药物除Tofersen外，还包括利鲁唑、依达拉奉、苯丁酸钠和牛磺酸二醇，详见表1（略）。

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+ y& u0 P* Y: V6 z6 M" E, X7 g' i" Y, M       二、新药研发

$ k6 F6 t/ {/ d, j1 \       目前在研的新药中最具代表性的作用靶标是神经炎症，包括从上调和激活内源调节性T细胞到靶向CD4+T细胞和B细胞的治疗性抗体（anti-CD40L）。另一组具有代表性的化合物是使用ASO技术抑制基因表达的基因疗法。其中3种靶向基因亚群中的特定基因突变（C9orf72、FUS和SOD1），1种靶向ATXN2（一种TDP-43蛋白病的潜在修饰剂），可能与几乎所有ALS亚型相关。其他代表性的方法包括谷氨酸兴奋毒性、细胞治疗和肌钙蛋白激活剂。

" n. o# o( U$ T- d       1. 针对STMN2隐匿性外显子剪切的ASO药物
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       2023年3月Science杂志发表的一篇论文结果显示，STMN2表达受TDP-43蛋白调控，在ALS患者中表达量显著下降，与神经损伤相关。TDP-43的错误定位会导致轴突再生蛋白STMN2前体mRNAs 的隐匿性剪切（cryptic splice）以及多聚腺苷酸化，并由此设计ASO治疗并恢复了轴突再生能力以及STMN2依赖的溶酶体运输。

: R8 x: d6 w9 \$ V3 |" v9 U       2023年4月，QRL-201治疗ALS的Ⅰ期临床试验（ANQUR）开始了第1例患者给药。QRL-201是一款ASO药物，旨在通过调节RNA剪切恢复ALS患者中的STMN2表达。QRL-201在存在TDP-43病理的ALS患者来源的iPSC模型中可挽救STMN2的功能丧失。
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3 s, Z1 l" p! F# G  o, N       2. NurOwn

  B" P7 z3 I  D/ [7 o5 z- L       间充质干细胞（MSC）-神经营养因子（NTF）细胞疗法（NurOwn）是首个通过随机、安慰剂对照的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞，进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后，通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。

       据报道，该方案具有保护运动神经元的潜力，MSC-NTF还能刺激新的运动神经元生长并促进神经肌肉连接处神经再生。但是2023年9月27日，美国FDA专业咨询委员会以17:1（拒绝:同意）的投票结果认为，NurOwn并未表现出对轻度至中度ALS有效的实质性证据。

       3. CNM-Au8

       CNM-Au8是一种金元素多面纳米晶体的水悬浮液，它能驱动大脑中关键的细胞能量代谢，通过增加能量的产生和利用，以加速修复神经和改善神经保护。CNM-Au8已在健康志愿者的Ⅱ期临床试验中证明了安全性，并在多个临床前模型中显示了促进髓鞘再生和神经保护的作用。

       2023年9月25日，HEALEY ALS平台试验（NCT04297683）的方案C最新公布的长期随访数据评估了CNM-Au8治疗ALS患者的最新数据，结果显示，59例接受CNM-Au8治疗的参与者，与服用安慰剂的PRO-ACT匹配患者相比，死亡率风险降低了49%。但在最新12月21日的会议上，FDA不同意凭当前的Ⅱ期研究结果加速批准CNM-Au8上市。
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9 K$ K  R7 i& m% x2 i! x- i5 f       4. SLS-005（Trehalose，海藻糖）
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- Q: x% t. ]* r/ l7 o) }       SLS-005是一种静脉注射的海藻糖，含有两个葡萄糖分子，可以穿过人的血脑屏障。其用于治疗ALS的Ⅱb/Ⅲ期试验将招募160例ALS患者参加双盲、安慰剂对照试验，该试验将评估其在稳定蛋白质和促进大脑自噬以清除ALS特征性蛋白质聚集的有效性。

       同时，SLS-005也在阿尔茨海默病非人类灵长类动物模型的体内研究中取得了令人鼓舞的结果。在罕见病（OPMD和SCA3）的两项Ⅱ期研究中，它已在59例患者身上证明了良好的安全性和有效性，获得了EC和FDA孤儿药认证和“快速通道”特批。
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       5. SPG302
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7 c) J) X; r/ d+ j9 c0 e" h0 r, @. _       SPG302是一款First-in-class小分子口服制剂。不同于很多在研的ALS药物，SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明，突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的部位，诱导突触增加，以逆转认知和运动功能的下降。
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( x# K% [4 C+ i" ?, ]1 i  T       SPG302项目于2023年9月先后获得了美国国立卫生研究院（NIH）和美国国防部的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展Ⅰ/Ⅱa期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，旨在评估SPG302在健康志愿者和ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

9 C: t4 E; z  B$ i  @' P% ~       6. SNUG01

3 l) J  c6 I* |& t: X2 Z# n       SNUG01是一款以腺相关病毒（AAV）为载体，以清华大学医学院开发的以SG001为治疗靶点的ALS基因治疗药物，以期实现“一次给药，长期作用”的治疗目的，在临床前ALS动物模型中显示出显著的神经保护作用。
& N8 i' z1 H' l  iSNUG01的首例同情治疗受试者目前给药已满6个月，ALSFRS-R评分、临床电生理检测结果和脑脊液NFL水平等主客观指标均提示用药患者疾病进展减缓，药物安全性良好。其长期安全性和有效性需要进一步随访观察。

3 \( ^" J& j; A  l4 B* r" W9 q       7. RJK002
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       基因治疗药物RJK002可在生理层面实现聚集蛋白的“溶解”，从而实现对神经退行性疾病的治疗。这也是中国首款获得美国FDA孤儿药资格认定的ALS AAV基因治疗药物。RJK002首个IIT研究项目于2023年9月在福建完成首例患者给药。

, T* N( \4 U* b       三、新型康复技术

9 I3 {+ T" p+ [+ g       1. 脑机接口（BCI）

7 _% Y: ]6 Z" e- P: Q- p       斯坦福大学研究人员发表的一篇论文称，过去虽然基于键盘的解决方案使ALS患者能够在一定程度上再次进行交流，但基于大脑的语音接口可以显著加快解码速度。研究者发现，分析患者的口面部运动及其相关的神经活动就足以支持语音脑机接口BCI的开发。通过BCI进行思想到文本交流的记录，受试者能够以每分钟62个单词的速度“说话”，比过去任何方法要快3~4倍。

% Y- ^" m( v2 c9 d- s# ?0 R( p       2. 经颅直流电刺激（tDCS）
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. ^5 N6 [) H6 O# [0 J. H5 d3 X8 v       以往研究显示，皮质脊髓tDCS可针对失调的谷氨酸能和GABA能神经递质，抵消不适应的可塑性，促进BDNF和其他生长因子的上调，从而增强神经可塑性，并可减缓运动通路的退行性变，从而减轻ALS的损伤。

       意大利学者通过一项为期48周、纳入31例ALS患者的随机、双盲、对照试验，研究tDCS能否减轻ALS患者的症状。结果显示，与假刺激相比，皮质脊髓tDCS明显改善了患者的全身力量、护理负担和生活质量评分，这与皮质内连通性指标的恢复有关。接受真实tDCS治疗的患者血清NfL水平有所下降，而接受假tDCS治疗的患者血清NfL水平则没有下降，完成2周tDCS治疗的次数对患者的存活率有显著影响，因此皮质脊髓tDCS可能是一种有前景的治疗和康复方法。
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       原文链接：樊东升教授：2023年肌萎缩侧索硬化的治疗和临床试验进展
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