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摘要
原发性侧索硬化（Primary lateral sclerosis ，PLS）是一种成年人运动系统的神经变性疾病。该病以缓慢进展的上运动神经元症状为特征，主要通过排除其他相似的结构性、神经变性及代谢性疾病来进行临床诊断。在疾病早期鉴别PLS和以上运动神经元症状为主的肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）较难，这两种疾病是否属于同一个临床和组织病理学过程连续的疾病谱尚存争议。目前PLS的诊断标准较疾病发生有较长时间的延迟，对后续的治疗不利。目前对上下运动神经元损伤均敏感的新型技术可以协助诊断PLS，因此近期发表在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry上的一篇文章对PLS的诊断进行更新，目的是减少诊断延迟、优化治疗性试验的设计以及促进疾病修饰治疗的发展。
背景
PLS以缓慢进展的、选择性的成年人运动系统神经变性为临床特征。进行性的肌肉僵硬导致潜在的运动功能丧失，通常也伴随皮质延髓束的功能障碍，从而引起延髓障碍可能是小部分病人的首发症状。75年前的PLS诊断标准发现其与更常见的疾病ALS的早期症状存在重合。同PLS，上运动神经元（upper motor neuron，UMN）为主的ALS比经典型ALS发展更慢，生存期通常能达到10年以上。但与PLS相反，ALS患者一定会逐渐出现明显的下运动神经元（lower motor neuron，LMN）受损，但这种受损征象可能在UMN症状出现的几年后才出现。因此，PLS的确诊至少需要3-5年的时间。 在最早的病例报道中，许多病例被报道与遗传因素相关，然而这部分病例现在被认为是遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）谱系。无创性神经影像学技术的发展进一步带来了结构、炎症和代谢性相似疾病的考虑。尸检发现的PLS组织病理学上的“金标准”并不明确。尽管在97%的ALS病例的尸检中可见神经元和胶质细胞的胞质中存在TDP-43（反式激活应答DNA结合蛋白），但PLS的尸检免疫组化研究很少。PLS和ALS到底是同一疾病的不同阶段或是两种不同的疾病仍存争议。 目前关于PLS的诊断并不精确，且PLS与UMN受累为主的ALS之间的联系并不清楚。这使PLS治疗手段的发展受到阻碍。在PLS的国际会议上（2019年3月，美国），PLS专家对该疾病的诊断标准进行了更新，旨在促进PLS治疗的发展和加速基础组织病理学研究。
核心临床症状 许多临床观察性研究报道了PLS的临床特点。PLS的平均发病年龄在50岁左右，这比非家族性ALS的发病年龄早10年，而比HSP的发病年龄晚10年。尽管有一些病例报道发现PLS可以出现在儿童时期，但是这些病例现在多被认为是发育性或单基因介导的疾病。男性更易患病（2-4：1）。 PLS的起病隐匿，因此患者不易在疾病早期就诊。大部分患者以下肢起病，小部分以皮质延髓束受损导致的构音障碍或强哭强笑（假性球麻痹症状）起病。尽管PLS患者吞咽苦难会变得越来越明显，但PLS患者使用胃造瘘的价值仍不如ALS明确，且PLS患者中无创通气的应用也不常见。下肢的受累可能使患者出现平衡失调的感觉或行走不利。患者不会出现明显的感觉系统受累。在查体中会发现程度不一的痉挛状态和病理性反射亢进。尽管PLS通常有上肢受累，但以局部上肢起病的PLS并不多见。
其他临床特征 膀胱易激惹造成的尿频及不同程度的尿潴留是PLS患者常见的伴随症状。目前我们从临床上认识到PLS存在更广泛的大脑受累，但大脑受累与核心症状的关联较小。在PLS患者中偶尔会观察到锥体外系症状。尽管有报道发现PLS患者可伴有额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），但低于ALS伴随FTD的发生率。尽管下肢起病多为对称性，但Mill等报道了一种很罕见的进行性偏瘫的PLS表型，这种病例报道需要仔细检查有无局灶性病灶，因为他们可能与“孤立性硬化”相似。一旦排除了局灶性病灶，这种伴随双侧UMN体征，但仅有单侧肢体无力的缓慢进展的偏瘫可以考虑为PLS谱系。
诊断标准共识 该标准修正更新了PLS的诊断标准： 1.核心原则 诊断PLS必须满足： A.出现以下情况： -年龄≥25岁； -进行性的UMN受累症状大于等于2年； -在3个节段中（下肢、上肢和球部），至少存在2个节段的UMN受累体征*。 B.排除以下现象： -感觉症状（不能用共病解释）； -活动性的LMN变性+； -其他诊断++：通过神经影像学显示或通过体液检测确定，UMN的病理有其他合理的替代诊断解释。 2. 诊断分级 -很可能的PLS：起病后2-4年内不存在显著的活动性的LMN变性。 -确诊的PLS：起病后4年或更长的时间内不存在显著的活动性的LMN变性。 *临床体征包括：强直状态伴随无力、病理性腱反射亢进（包括Hoffman征和双侧脚趾背屈反射），假性球麻痹。实验室证据支持UMN受累（如神经影像学、神经生理学和神经化学标志物等）。 +：允许肢体中存在小幅增加的插入电位和正锐波或纤颤电位（见“肌电图”部分）。 ++：见“鉴别诊断部分”，
肌电图(EMG) 一些LMN受累较晚的ALS病例可能被误诊为PLS。由于一些PLS病例存在有限肌肉的“低级别”、非进展性的EMG征象，因此这使ALS与PLS的鉴别诊断变得复杂。 总的来说，大部分存在肢体肌肉轻微失神经变化的PLS患者仍仅表现出UMN的症状，所以诊断PLS时允许EMG中有轻微的异常发现。反过来说，一些起病时在少部分肌肉中发现轻微EMG改变且在4年内未进展的患者也可以考虑PLS的诊断。尽管使用EMG作为LMN受累的标志物仍存在一些局限性，但目前的诊断标准将起病后2-4年仍仅有进行性、单纯性UMN症状的患者归为“很可能的PLS”的诊断，这可以促进未来临床试验尽早纳入这部分PLS患者以开展疾病修饰治疗的研究。
一系列的神经影像学和神经生理学技术对检测UMN受损有很大潜力，因而对PLS的诊断有帮助。针对亚临床LMN损伤进行检测的技术，如肌肉超声检测束颤等对鉴别PLS和早期UMN主导的ALS有帮助。 1.电生理 经颅磁刺激（TMS）研究发现，与ALS相比，PLS的中枢运动传导时间更长,还有皮层刺激的高阈值检测，导致皮层相对无应答，这是PLS与HSP的鉴别点。针对β-带EMG的研究发现，肌肉内的一致性不同可以鉴别PLS与ALS，且脑磁图可以对皮质肌肉一致性进行更广泛的分析。 2.体液标志物 神经纤维丝蛋白是一种体液生物标志物，它可以反映神经系统疾病中神经缺失的强度。PLS患者神经纤维丝蛋白水平比ALS更低反映了其更慢的进展过程。被认为是巨噬细胞来源的脑脊液几丁质酶，可能在PLS和ALS中的受累程度不同，但用于鉴别PLS和以UMN为主的ALS仍需进一步研究证实。 3.影像学 影像学方面，一些PLS患者的大脑中央前回会出现局灶性“刀锋样”萎缩的特征，这即使在晚期ALS患者中不存在。随着更为精细的MRI体积测量分析的发展，加上规范化的运用大型数据库，未来可能会对每个患者量化运动皮质的萎缩程度并将其整合到确定诊断的算法中。弥散张量成像（DWI）作为标准MRI的衍生发展，可评估PLS患者大脑白质神经传导束的完整性，但目前缺乏诊断敏感性和特异性的临床证据。此外，PLS患者小脑受累、皮质脊髓束在FLAIR相呈高信号及运动皮质区铁沉积的定量磁化率均已受到关注，脊髓体积成像的发展及其与大脑结构测量的整合可能为诊断PLS患者提供更大的潜力。 结论
神经影像学、神经生理学和分子生物学的发展并未改变将PLS视为一种单独的临床定义综合征的认识。目前，与ALS相比，PLS的罕见性和患者较长的生存期往往导致了在临床治疗试验方面的忽视；传统上对EMG的依赖及对LMN轻微受累的过度关注会导致严重的诊断延迟。建立“很可能的PLS”诊断可以帮助与ALS发生机制的区分，并加快疾病治疗的发展。 对于PLS患者来说，最迫切需要解决的问题可能是对核心症状的治疗，而不是单纯的延长生存期。找到如何能更有效的缓解肌肉痉挛而不减弱肌力的治疗方式将会给PLS患者带来重大影响。最后，需要认识到分子表型的发展可能会取代纯粹的临床诊断，希望这些诊断标准能减少诊断的延迟，使患者在较低的残疾水平上即可获得潜在的疾病修饰治疗。 参考文献
MR Turner, et al. Primary lateral sclerosis: consensus diagnostic criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Apr;91(4):373-377. doi: 10.1136/jnnp-2019-322541. Epub 2020 Feb 6
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发表于 2020-7-22 20:41:18
