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NIH人类和小鼠研究可能开启新的疗法寻找路径
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2015年9月30日——美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）科学家们发现，嵌入在人类基因组中的古老病毒基因的激活（活化，reactivation）可能造成某些形式ALS中神经元的破坏。研究结果发表于《科学-转化医学（ScienceTranslational Medicine）》期刊，暗示人类内源性逆转录病毒基因（human endogenous retroviral genes，HERVs）和ALS之间存在关联。相关发现也提出抗逆转录病毒药物（类似用于抑制HIV的药物）是否可能帮助某些ALS患者的问题。 \/ b" \1 `: n" g4 z9 g
世代以来，人类一直在传递可能发生在数百万年前的HERV（人类内源性逆转录病毒）感染的基因残余。虽然近8%的正常人类基因组由这些基因构成，但对它们在健康和疾病中的作用知之甚少。
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“人们称这些病毒基因为垃圾DNA。我们的研究结果表明它们可能在ALS中变得具有活性”该研究资深作者、NIH国家神经疾病和脑卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke ，NINDS）临床主管Avindra Nath博士说，“最终，我们希望研究结果能够导向对ALS的有效治疗。” {" O8 K( y% u( I6 `. Y& N# S
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ALS是一种致命的神经退行性疾病，破坏患者控制运动（包括语言、行走、呼吸和吞咽）的神经元。在罕见情况中，感染HIV的艾滋病患者会发展出ALS-样症状。在许多这样的病人中，（ALS-样）症状会被抗逆转录病毒药物治疗所逆转。之前的研究在一些ALS患者的血液中发现逆转录酶（reverse transcriptase，逆转录病毒基因编码的一种蛋白质），但不清楚其在ALS中所扮演的角色。
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这些观察促使Nath博士及其团队探索逆转录病毒和ALS之间可能的联系。出乎意料的，他们发现，内源性或遗传的逆转录病毒可能与ALS有关联。 7 w7 ^1 W+ A$ o1 g# z+ g% e
最初，他们表明，ALS患者大脑样本中，人类内源性逆转录病毒K（HERV-K）基因编码的信使RNA（mRNA）高于正常水平。在ALS患者大脑样本中还发现了被称为env的蛋白质（由一个关键HERV-K基因编码），但在健康人或阿尔茨海默病患者中没有发现这种蛋白质。他们还表明，HERV-K基因的激活会杀死培养皿中生长的健康人类神经元。 . t) y! ^* N* j! A9 }, K
ALS中的病毒基因——科学家们研究人类和小鼠大脑，发现看似不活跃的遗传性病毒基因可能与ALS有关。图片来自：NINDS，Nath实验室。 2 j: w" P' @2 ?+ k3 I2 Y
为了测试HERVs在ALS中的作用，科学家们对小鼠进行基因修饰，使它们的神经元激活HERV-K env基因。小鼠死亡早于正常情况，存在平衡和行走问题，并且随年龄增长而逐渐恶化。在检查这些小鼠的大脑、脊髓和肌肉时，科学家们发现，只有控制运动的运动神经元遭到损害。神经系统其他部分中的细胞保持健康。
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“我们表明，运动神经元可能容易遭受在ALS中激活的这些基因的影响（susceptible）” Nath博士说道。 * D- j4 l6 i. w1 U1 _4 A
最后，科学家们表明，HERV-K基因的激活可能由TDP-43控制，TDP-43是一种基因-调节蛋白（gene-regulating protein），与ALS密切相关，而且已知会控制HIV生产。在人类神经元中基因增强（genetically enhancing）TDP-43会增加细胞的HERV-K mRNA生产，而在其他细胞中基因阻断（genetically blocking）TDP-43会降低HERV-K逆转录酶活性。 0 u9 x7 Q. T1 S& g! ]
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Nath博士及其团队正在与约翰霍普金斯大学ALS中心合作研究抗逆转录病毒治疗能否有效控制ALS患者子集中的HERV-K复制。 ) g) M/ _: Z% a; T9 \2 A" K$ ^
“我们可能已经发现了一种治疗神经退行性疾病的精准医学方案” Nath博士说道。 9 e7 {1 F% e" [: }6 w4 N( [
关于美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）
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NIH是美国的国家性医学研究机构，包括27个研究所和研究中心，是美国卫生和公众服务部（U.S. Department of Health and Human Services）的组成部分。NIH是从事和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构，同时调查常见和罕见病的病因、治疗和治愈方法。更多信息可见：www.nih.gov。
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) I( R: U( K9 u! U* r0 V 一、基本信息 4 H' l4 H1 t0 \0 j
1. 官方名称：在ALS志愿者中使用抗逆转录病毒疗法抑制HERV-K临床试验 2. 招募：预计招募20位，仅通过邀请招募，开放招募 3. 治疗方式：口服药物 5. 主要研究人员：Avindra Nath博士 6. 阶段：I期 7. 实验类型：非盲 8. 首次发表于Clinicaltrials.gov日期：2015年5月5日 9. 开始日期：2015年4月，预计研究完成日期：2018年12月，预计主要完成日期：2016年12月
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二、试验目的 5 G' s$ O+ U. q' G
背景：一些ALS患者的血液中有高水平的HERV-K病毒（人类内源性逆转录病毒-K）。研究人员并不认为这种病毒会导致ALS，但他们不知道为什么有的ALS患者会有高水平的这种病毒。他们想知道如果用治疗HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的药物抑制HERV-K会产生什么结果。 2 y4 a& Z& F# C* o. B
目的：了解通常治疗HIV感染的药物会对ALS患者产生什么影响
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三、细节信息
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在这个I期概念验证研究中，我们的目标是确定一种获批治疗HIV感染的抗逆转录病毒疗法是否也能够抑制ALS患者子集中的高水平HERV-K。我们打算在治疗前、治疗期间和治疗后分别使用定量PCR测量HERV-K的gag、env和polRNA转录血浆表达水平。我们将评估抗逆转录病毒疗法治疗这些参试ALS患者的安全性，同时探索ALS症状、生活质量、运动力量和肺功能的临床结果。
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我们将在HERV-Kgag转录血浆水平大于1000 copies/ml的ALS患者子集中进行研究。大约30%的ALS患者可能检测出HERV-K，大约10%的ALS患者可能大于1000 copies/ml。为了显示HERV-K能否被抑制，我们将从约10%的高水平患者中进行招募，从而确定抗逆转录病毒的效果。 W" W# w p. P& {7 v
这是一个非盲研究，在10位ALS患者（HIV-阴性、HTLV-阴性、血浆高水平HERV-Kgag）中进行24周的联合抗逆转录病毒治疗。每位参试者都将经历大约44周的研究周期，包括8周的筛选窗口、24周的治疗期和12周的随访。如果在24周的治疗期结束前，参试者在连续两次测量中HERV-Kgag RNA水平检测不到（小于100 copies/ml），则满足主要结果并停止用药。所有参试者将至少接受8周治疗。参与者将定期进行安全性和临床结果随访。 ; V8 |% g. J( L7 c7 z, H5 O
主要结果测量是开始联合治疗（darunavir、ritonavir、raltegravir、和zidovudine）24周内，由定量PCR测试反映的血浆HERV-Kgag RNA表达水平检测不到的参试者比例。
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次要结果测量将是：（a）开始联合治疗24周内，血浆HERV-Kpol或env RNA转录水平检测不到的参试者比例；（b）不良事件（AEs）的频率和类型，继续接受治疗的能力（耐受性），体格检查、实验室测试结果、生命体征和体重指数（BMI），依此衡量抗逆转录病毒药物在ALS患者中的安全性。 6 }2 ]9 W" W' a7 r+ ]; T% l
效果将通过以下测量的平均得分变化进行探索：ALS功能评分量表-修订（ALSFRS-R）、ALS特定生活质量问卷-修订（ALSSQOL-R）、肺活量和定量肌肉测试（肌力测定法）。
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