本帖最后由 木易小小 于 2019-5-17 06:58 编辑
关于“依达拉奉”的科普
Christian原创科普：渐冻药绝密档案之依达拉奉
一、依达拉奉的背景信息
依达拉奉是一种自由基清除剂，可以将一个电子传递到脂肪过氧化物或羟基自由基上，将其氧化性中和掉。2001年，依达拉奉通过了日本厚生省的审批，登记使用在对急性脑梗死的治疗上，在日本国内每年有约14万患者受益；之后，依达拉奉通过了美国FDA的审批，登记使用在对缺血性脑卒中的早期辅助治疗上。 运动神经元受到氧化胁迫是ALS的分子病理表型之一：氧化胁迫可以加速运动神经元的凋亡，并造成其氧化损伤。因此，作为自由基清除剂，依达拉奉的抗氧化作用可能用于保护运动神经元免受自由基的氧化损伤，延缓ALS病情的发展。经过了前前后后长达二十年的试验，日本田边三菱公司终于于2017年5月通过了美国FDA的审批，将依达拉奉登记使用在对ALS的治疗上。
依达拉奉治疗ALS的标准方案如下：简单讲，一个疗程为6个月；第1个月的前14天，每天静脉滴注依达拉奉60毫克，其他时间无治疗措施；在之后的5个月中，每个月的前14天中须有10天每天静脉滴注依达拉奉60毫克，其他时间无治疗措施。
二、依达拉奉的患者适用范围
依达拉奉的传奇故事，相信很多关注它的人都听说过，就是依达拉奉的III期临床试验证明它对ALS患者总体上是无效的；但是田边三菱公司对试验结果进行了进一步的统计分析，发现它对一个ALS患者的亚人群是有效的。这个患者亚人群需满足以下条件：
A、可能或确定的ALS患者；（不包括可疑的ALS患者） B、不仅ALS病情指数>=24，而且每个分项都要>=2； C、肺功能>=80%； D、发病=<2年。
也就是说，依达拉奉只对ALS患者的这个子集是有效的，而对这个子集以外的ALS患者是无效的。由于依达拉奉的患者适用范围非常狭窄、患者需满足的条件非常苛刻，因此在欧美发达国家，医生对ALS患者很难开出依达拉奉的处方。在我国，ALS的平均诊断时间为14个月，在日本为11.6个月，在欧美发达国家为14~17.8个月。所以考虑到ALS的诊断时间，理论上对一个患者来说，依达拉奉最多可以使用2个疗程。
三、依达拉奉的疗效和安全性
那么，对依达拉奉的适用患者，疗效情况是怎样的呢？重新设计的III期临床验证试验共有137位应试ALS患者参加，试验为双盲、随机分组、1:1安慰剂对照；给药前有3个月的观察期，给药为上述的标准方案。在给药1个疗程（6个月）后，相比较安慰剂对照组，依达拉奉延缓了应试患者的ALS病情指数下降为2.49±0.76（p=0.001）——根据患者的ALS病情指数的平均下降速率，6个月静脉滴注依达拉奉可以减缓ALS患者的病情发展约2多个月。
那么，对依达拉奉的适用患者，安全性的情况又是怎样的呢？依达拉奉处理组不良反应的发生率为84.1%，严重不良反应的发生率为15.9%，不良药物反应的发生率为2.9%，均与对照组无显著差异。最常见的不良反应为淤青和吞咽困难，发生率分别为16%和13%。
最近的一项研究对在过去二十年间进行的依达拉奉治疗ALS的临床试验做了总结、归纳和元分析。该项研究从不同的数据库中遴选出随机分组、平行对照的3项相关临床研究，针对19岁以上、发病3年以下、呼吸功能基本正常的ALS患者共368名。该项元分析的结果证实了上述结论。该项研究结果于2019年5月5日正式发表。
四、依达拉奉对中期ALS患者的效果
基于对原III期临床试验的事后统计分析，田边三菱公司发现依达拉奉对于发病早期的、症状轻微的、呼吸功能基本完好的ALS患者具有一定的疗效，进而通过补充III期临床试验进行了验证。遵循相同的思路，田边三菱公司又设计了补充III期临床试验，研究依达拉奉对中期ALS患者亚人群的效果。
该临床试验共有25位应试ALS患者参加，试验为双盲、随机分组、1:1安慰剂对照；给药前有3个月的观察期，给药为上述的标准方案。应试患者需满足以下条件：可疑、可能或确定的ALS患者；日本ALS病情分类第3级；肺功能>=60%；发病=<3年；在给药前3个月的观察期内ALS病情指数下降1~4。
在给药1个疗程（6个月）后，依达拉奉处理组相比较安慰剂对照组，应试患者的ALS病情指数下降为6.52±1.78对6.00±1.83，两者之间没有显著差异，但是从绝对数值上看依达拉奉使ALS病情发展稍微快些（0.52±2.46，p=0.835）；严重不良反应的发生率为23.1%对16.7%，不良药物反应发生率为23.1%对8.3%。主要的不良反应包括步态障碍、瘙痒、腹泻、上呼吸道感染和头痛等。有1名依达拉奉处理组的ALS患者因病情恶化、最终呼吸衰竭死亡。
该项研究的结果说明，对于中期ALS患者而言，使用依达拉奉不会产生有益的疗效、甚至可能会加速病情的恶化。这个结果也符合逻辑，即依达拉奉对ALS患者总体人群无效，但对其中的一个子集（早期患者）有正作用，那么肯定对这个子集以外的部分（中期患者）有负作用。这项研究成果于2016年4月18日发表；说明依达拉奉对早期ALS患者有益、对中期ALS患者可能有害的特性，在其获得美国FDA批准前就已经广为悉知。
五、依达拉奉存在严重的安全性隐患
基于对原III期临床试验的事后统计分析和补充进行的III期临床试验，田边三菱公司发现依达拉奉对于发病早期的、症状轻微的、呼吸功能基本完好的ALS患者具有一定的疗效，但是同时也发现，一旦用药患者的呼吸功能开始下降，继续使用依达拉奉将导致患者的呼吸功能迅速恶化！
田边三菱公司承认，美国FDA批准依达拉奉用于ALS治疗是基于小试验群体的、短期的补充III期临床试验的结果，因此彼时尚无充分的时间验证这个严重的不良反应。本着诚实的态度，田边三菱公司重新回顾了依达拉奉临床试验的历史数据，以及自2016年以来在美国波士顿VAMC就诊使用依达拉奉的ALS患者（可能或确定的ALS患者、但尚未气切）的肺功能检查结果，发现一旦使用依达拉奉的ALS患者的呼吸功能开始下降，继续使用依达拉奉将导致患者的呼吸功能更加迅速地下降！研究者并对此发出了警告。
该项研究结果于2019年5月9日正式发表。
ALS患者呼吸功能的下降速度直接与患者的生存期及生活质量相关。所以，依达拉奉对ALS患者呼吸功能存在的这个严重的安全性隐患，无论是否会导致其被召回、或是导致公司索赔，至少都会进一步缩小依达拉奉的患者适用范围。
六、依达拉奉的口服剂型
早先，医学界对使用依达拉奉治疗ALS主要有以下几方面的诟病：
A、适用患者的范畴太窄； B、长期疗效（例如对生存期的影响）和毒理学特性（长期使用的安全性）尚未知； C、静脉滴注不方便； D、价格较贵。
针对给药方法的创新，田边三菱公司正在开发一种依达拉奉的口服悬浮剂型，并已经进入由健康人群参与的I期临床试验。在药动力学参数（Cmax和AUC）方面，一次性口服100毫克和静脉滴注60毫克/60分钟相当，但不可与食物一起服下。一次性口服300毫克以内，药动力学参数变化呈线性，且无新的不良反应发生。
依达拉奉口服悬浮剂型的下一步研究计划包括：药动力学桥接策略，用以加速口服剂型的开发；关键性转换研究，用以掌握口服剂型和静脉滴注剂型之间相等同的药动力学指标；ALS患者参与的安全性非盲临床试验；以及3种不同的给药方案。
七、依达拉奉的抗氧化性
早在2006年，田边三菱公司就完成了依达拉奉的II期临床试验，并发表了试验结果。该临床试验为非盲、未随机分组、无安慰剂对照，共有20位ALS应试患者参加；当时就已经确立了现今使用的、标准的依达拉奉静脉滴注给药方案。和接受依达拉奉治疗前相比较，给药1个疗程（6个月）后，应试患者的ALS病情指数下降减缓了2.4±3.5（p=0.039）；当然不能排除存在安慰剂效应。
该项临床试验值得关注的一点是，它监测了应试患者中枢神经系统中氧化胁迫的变化情况，监测的分子病理指标是3-硝基酪氨酸的含量。给药依达拉奉1个疗程（6个月）后，几乎所有应试患者脑脊液中的3-硝基酪氨酸均下降到检测灵敏度以下，无法被检出。这个结果说明依达拉奉作为自由基清除剂，可以将中枢神经系统中的氧化胁迫彻底清除。尽管依达拉奉将自己的抗氧化功能发挥到了极致，但是对ALS病情的延缓作用依然有限，因此也在侧面反映了氧化胁迫只对ALS的致病机理贡献了很小的一部分。
八、结束语
同本人的其他ALS科普文章不同，本文未对依达拉奉进行系统性的综述，时间轴乍看上去也比较乱，这是因为樊东升教授早在2017年依达拉奉通过美国FDA审批之际，就已经对其开发历程进行过系统的回顾，因此在此不再赘述。本文旨在介绍相关依达拉奉的一些关键信息：
A、依达拉奉对发病早期的、症状轻微的、呼吸功能基本完好的ALS患者具有一定的疗效； B、6个月一个疗程的依达拉奉静脉滴注可以减缓适用患者的病情发展约2多个月； C、对中期ALS患者而言，使用依达拉奉不会产生有益的疗效、甚至可能会加速病情发展； D、一旦用药患者的呼吸功能开始下降，继续使用依达拉奉将导致其呼吸功能迅速恶化； E、依达拉奉的口服剂型正在研发中； F、依达拉奉可将中枢神经系统中的氧化胁迫彻底清除，但无法从根本上终止ALS病情发展。
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发表于 2019-5-17 06:49:06
发表于 2019-5-17 07:32:36
