牛磺熊去氧胆酸对肌萎缩侧索硬化患者生存和安全性的影响：一项基于人群的回顾性队...

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牛磺熊去氧胆酸对肌萎缩侧索硬化患者生存和安全性的影响：

一项基于人群的回顾性队列研究

       牛磺熊去氧胆酸(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)是一种内源性胆汁酸盐，由牛磺酸与熊去氧胆酸结合而成。除了主要用于治疗胆结石或原发性胆汁淤积症外，越来越多来自体外和动物模型的证据表明，它在神经退行性疾病中具有多种神经保护机制，包括线粒体膜的稳定、氧化防御的增强、内质网应激的缓解和免疫反应的调节。目前的证据表明，在两项II期临床试验的事后分析中，TUDCA单独使用或与苯丁酸盐(Phenylbutyrate，PB)联合使用，在减缓疾病进展和延长生存期方面具有保护作用。目前正在进行TUDCA和PB-TUDCA的III期随机临床试验，PB-TUDCA在几个国家获得了ALS治疗批准。近日，一项发表在EClinicalMedicine的文章调查了在真实世界中，与仅接受标准治疗的患者相比，TUDCA治疗是否会影响ALS患者的生存 。

       研究设计：
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       这是一项回顾性、观察性、倾向评分匹配的队列研究，比较了接受TUDCA治疗的ALS患者和未接受TUDCA治疗的患者。该研究在意大利Emilia Romagna Region（ERR）进行，自2009年以来，该地区一直进行ALS患者的前瞻性登记(ERRALS)。除了人口统计学和临床变量外，还从ERRALS中提取了详细的TUDCA暴露药理学，考虑了TUDCA给药时的最大剂量、治疗持续时间和临床变量，同时也记录了TUDCA停药或减量的原因。最后一次随访或死亡日期数据的时间为2022年2月1日。
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  b2 N7 v  N' S2 V& F# D       研究人群：

       本研究包括ERRALS登记处从2015年1月1日至2021年6月30日诊断为ALS的所有患者，最后一次随访的日期为2022年2月1日。首次就诊后，每三个月或根据患者的需要进行随访，在定期随访期间，为未参加其他实验试验的ALS患者提供TUDCA治疗。

& z4 Z8 r1 p3 ^/ ?4 g" Z       测量结果：

       对所有使用TUDCA的患者进行安全性分析，记录停药原因以及与给药、住院或TUDCA治疗的可能副作用。将连续三个月以上每日接受TUDCA治疗的病例纳入倾向评分匹配（PSM）和有效性分析；匹配的对照队列是在ERRALS中登记的与接受TUDCA的患者同期未暴露的患者中筛选的。通过逐步逻辑回归估计哪些临床变量在接受治疗和未接受治疗的患者之间存在差异，基于这些结果，通过比较接受或不接受TUDCA治疗的患者的结果，进行PSM以减少因混杂临床变量造成的偏倚。评估TUDCA有效性的主要终点是考虑到研究结束时无气管切开的生存期。次要结局包括随访期间的疾病进展，通过最后一次访问时ALSFRS-R的每月下降来衡量。最后，研究还评估了与未治疗的患者相比，接受TUDCA治疗的患者进行无创通气（NIV）和经皮胃造瘘（PEG）的频率和时间。

       统计方法：

       TUDCA治疗强度定义为三级分类变量:“无药”、“TUDCA < 1000 mg/天”、“TUDCA≥1000 mg/天”，TUDCA治疗时间以12个月为时间间隔进行分类 (“无药”、“TUDCA < 12个月”、“TUDCA≥12个月”)。PSM后，通过计算匹配人群和总体人群中治疗组和匹配对照组患者之间的标准化平均差异(SMDs)来评估病例/对照组之间的平衡，SMD小于10%被认为是可以忽略不计的不平衡。使用Kaplan-Meier法计算生存率，组间比较采用Log-Rank检验。同时，采用多变量Cox回归分析来更好地估计TUDCA治疗组与对照组的生存率。

. e- ?' [) y8 h4 v- ?- l       1. 倾向评分匹配前ALS患者的临床特征：本研究的初始人群为627例患者(男性:女性= 1.36)，其临床特征见表S1，中位生存时间为25.5个月(95% CI 28.7 - 31.8)。MiToS (中位数0， IQR 0 - 1)和国王学院(中位数2，IQR 1-3)分期在TUDCA起始时较低，提示患者处于疾病的初始阶段。
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       2. 倾向评分匹配：对接受TUDCA治疗和未接受TUDCA治疗的ALS患者进行性别、发病年龄、ALSFRS-R、诊断延迟、表型、BMI和诊断时疾病进展率的匹配。匹配后，SMD测试证实了PSM计算的病例/对照组几乎所有临床特征的平衡。如表1所示，TUDCA治疗组和非TUDCA治疗组的临床特征无统计学差异，表明该队列具有良好的同质性。
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6 ~( ]% Z9 s& U# F       3. TUDCA治疗：应用PSM方法后，86例经TUDCA治疗的ALS患者与172例未经TUDCA治疗的ALS患者相匹配，纳入分析 。开始TUDCA治疗的中位时间为发病后17.7个月(IQR: 10-31.5)，诊断后7.8个月(IQR: 2.4-17)，TUDCA治疗中位持续时间为12.6个月(IQR: 7.2-17)。采用不同剂量的TUDCA给药，表2显示了根据TUDCA剂量分层的患者的临床特征。
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       4. 生存期比较：在随访期间 (中位41.56个月，IQR, 26.33-77.65个月)，TUDCA治疗组有40例死亡/气管切开(46.5%)，未接受TUDCA治疗的对照组有87例(50.6%)。与低剂量TUDCA (中位生存期：29.7个月，95% CI 19.6-49.6个月)和非TUDCA治疗患者(中位生存期：36.2个月，95% CI 32.7-41.6个月)相比，高剂量TUDCA治疗患者的生存期更长(中位生存期:56.5个月，95% CI 43.0 - NA)。

6 K1 T  ?- X, ?/ e$ F4 [       由于接受低剂量TUDCA治疗的患者平均年龄更大，病情更晚，延髓起病更常见，为了避免这些因素的混淆效应，去除了低剂量TUDCA暴露的患者(n = 20)和匹配的未接受治疗的患者(n = 40)后进行了生存分析，留下66名高剂量TUDCA治疗组和132名匹配的对照组。比较这两个人群，也发现TUDCA治疗与死亡/气管切开风险降低55%相关(HR 0.45, 95% CI 0.28-0.73, p = 0.0011)。持续时间分层显示，与未接受TUDCA治疗的患者(中位：36.2个月，95% CI 32.7-41.6个月)相比，接受TUDCA治疗超过12个月的患者生存期延长(中位：56.2个月，95% CI 43.0-96.2个月)。高剂量TUDCA治疗在生存方面优于对照组和低剂量治疗组 。

* Y1 ^/ L7 E$ D" u- }$ C       纳入混杂变量的协变量分析显示，在Cox回归分析中，利鲁唑不会成为潜在的混杂因素，而基线时的FVC则会。在同一分析中，自诊断以来延迟TUDCA治疗不影响生存，相反，自发病以来延迟TUDCA治疗则影响生存。TUDCA治疗的患者从发病到接受NIV的中位时间为30.9个月(95% CI: 19.1-41.0)，未治疗的患者为26.2个月(95% CI: 21.9-29.9) (HR 0.73;95% CI 0.43-1.24, p = 0.2)。仅考虑高剂量TUDCA治疗的患者(n = 66)及其匹配的对照组(n = 132)，TUDCA治疗的患者从发病接受NIV的中位时间为36.7个月(95% CI: 31.1-56.1)，未治疗的患者为29.9个月(95% CI: 25.0-34.1) (HR 0.65;95% CI 0.44-0.70, p = 0.034)。接受TUDCA治疗的患者接受PEG的中位时间为23.2个月(95% CI 20.3-27)，未接受TUDCA治疗的患者为24.8个月(95% CI 21.3-31.7) (HR 1.25;95% CI为0.551 - 2.85，p = 0.65)。未接受TUDCA治疗的患者(n = 146)最后一次就诊时的疾病进展率为-1.11分/月，而接受TUDCA治疗的患者(n = 86)的疾病进展率为- 0.98分/月 (p = 0.44)。

       5. 特定ALS亚组中生存期比较：分别对特定亚组进行生存分析，比较高剂量(≥1000mg /天)TUDCA治疗的患者(n = 66)和倾向评分匹配的未接受TUDCA治疗的患者(n = 132)。在进展缓慢的患者(n = 75)中，高TUDCA治疗的患者从发病到死亡或气管造口的中位时间为96.16个月，未接受TUDCA治疗的患者为57.34个月(HR 0.17;95% CI 0.05-0.60, p = 0.0065)。在快速进展(n = 41)和中间进展 (n = 82) 的患者中，高剂量治疗患者和倾向评分匹配的未治疗患者的生存期无差异。但当同时考虑快速和中间进展时，发现了差异。基于TUDCA治疗的延髓患者(n = 41)的生存期无差异，在脊髓发病的患者中(n = 157)，高剂量TUDCA治疗的患者从发病到死亡或气管造口的中位时间为93.47个月，未治疗患者的中位时间为41.55个月 (HR 0.44；95% CI 0.26-0.76, p=0.0029)。当对家族性ALS单独进行生存分析时，我们没有发现TUDCA给药的任何显著影响，这可能受到队列中家族性ALS患者数量较少的限制(n=20)。对C9ORF72扩增患者的生存分析也得到了类似的结果 。

6 T: i; U  S4 S) [9 u: w: C  _0 d       6. 不良反应：18例 (20.9%)患者出现副作用(n = 20)，需要减药(n = 13) 或停药 (n = 7)，其中2例患者最初减少剂量以应对副作用，但最终决定停止治疗。最常见的不良反应是腹泻(n = 12；14.0%)，腹痛(n = 5；5.8%)，皮疹(n = 3；3.5%)。在停用TUDCA的7例患者中，3例出现腹泻、2例腹痛和2例皮疹，其中2例需要住院治疗，但停药后无后遗症。未观察到TUDCA暴露患者死亡或疾病进展异常增加。在接受不同剂量TUDCA治疗的患者中，不良反应的发生没有差异(副作用数量：20名接受低剂量治疗的患者中有5名，66名接受高剂量治疗的患者中有15名)。总体而言，16例患者停止了TUDCA治疗(占TUDCA患者总数的18.6%)；除不良事件外，3例(3.50%)患者因缺乏可观察到的疗效，4例(4.65%)患者因参与其他临床试验而决定中断给药，1例(1.16%)患者因进行性吞咽问题导致给药困难。

       结论：
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       总之，在这项 “真实世界”研究中，接受高剂量TUDCA的患者存活时间更长。由于这不是一项对照研究，不能排除其他混杂因素，但在正在进行的III期随机对照试验的结果出来之前，这项研究似乎证实了早期试验的现有证据。倾向评分匹配队列研究提供了比随机对照试验更长的随访时间，允许测量生存，这是评估ALS治疗益处的最有临床意义的结果指标，但仍需要进一步的前瞻性随机研究来证实该药物的有效性和安全性。   
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       原文链接：牛磺熊去氧胆酸对肌萎缩侧索硬化患者生存和安全性的影响： 一项基于人群的回顾性队列研究

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