Aging Cell：新化合物显示出治疗ALS的早期前景

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       在最近发表于《Aging Cell》的研究中，南卡罗来纳医科大学霍林斯癌症中心（MUSC Hollings Cancer Center）的研究人员注意到，缺乏P17/PERMIT蛋白质的小鼠，会随着年龄增长而表现出明显的运动功能异常体征，包括丧失协调性和力量，与肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的症状非常相似。研究团队表明，缺乏这种蛋白质会导致受损线粒体的积累，从而影响运动功能。而使用一种破坏受损线粒体的药物进行治疗，能够恢复小鼠的运动功能，治疗ALS的前景令人振奋。

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       该研究领导者Besim Ogretmen博士说：“我们没有预期会在小鼠模型中发现神经损伤问题，因为它们年幼时没有任何症状。然而，当它们衰老时，我们能够看到类似ALS的神经系统问题。实验室里的细心观察帮助我们发现了一个有趣而意想不到的机制，这可能带来创新疗法，在临床上克服ALS这样的疾病。”

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       Ogretmen团队已经在癌症背景下研究P17/PERMIT多年了，该蛋白质负责将一种特定的酶运送到线粒体。作为能量工厂，线粒体是正常细胞功能所必需的。但是，当线粒体受损或发生故障时，细胞必须清除它们以保持健康，该过程被称为线粒体自噬（mitophagy）。

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       线粒体自噬由P17/PERMIT的活动触发。P17/PERMIT运送到线粒体的酶的作用是制造一种叫做神经酰胺（ceramides）的分子，产生这些神经酰胺是启动线粒体自噬所需要的。当P17/PERMIT不存在时，整个过程会被中断，受损线粒体无法启动自毁，而是会积累起来。

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       了解这种积累背后的机制后，Ogretmen团队立刻意识到他们已经在癌症研究中开发出一种可以克服P17/PERMIT缺乏、恢复线粒体自噬过程的药物。对于癌症，该药以大剂量使用，以便积聚在线粒体中，切断肿瘤细胞能量供给。而对于神经退行性疾病，该药以低剂量使用，通过防止受损线粒体积累来保持细胞健康。

       在这项新研究中，接受该药物治疗的老年小鼠恢复了一些协调性和力量。Ogretmen博士解释说：“它们变得几乎和同龄的健康小鼠一样。”

       虽然该药物在小鼠研究中很有希望，但在用于人体之前，还必须克服许多挑战。Ogretmen团队必须解决的一个挑战是，该药物无法通过保护大脑的屏障。他们不得不使用特殊的技术，每天将低剂量药递送到小鼠大脑。在接下来的研究中，Ogretmen团队将探索使这种药物更有效地通过血脑屏障的新方法。

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       论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13954

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