ALS新药资讯不断，应关注哪些重点？

木易小小

ALS新药资讯不断，应关注哪些重点？

       近期，治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻症）的两款新药均传来新的进展：9月29日，FDA正式批准药物AMXZ0035治疗ALS；9月22日，《新英格兰医学杂志》发布的一项3期临床试验结果显示，创新基因药物tofersen减缓、甚至逆转了一些ALS患者的病程进展。

       一系列新药资讯，对ALS患者来说，意味着怎样的希望？未来，ALS的基础研究与临床治疗有怎样的发展方向？“医学界罕见病频道”特邀北京大学第三医院神经内科主任樊东升教授做客【遇见罕见】栏目，从ALS的前沿资讯解读到疾病诊疗知识，为大家答疑解惑。

       罕见病药物研发，面临科学性与紧迫性的平衡

       医学界：有一定争议的ALS新药AMXZ0035在美国FDA新药申请层面接受了外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）两轮审查，第一次委员会对该药以6:4的投票予以否决，第二次以7:2的投票建议批准该药，这种戏剧性的转变背后释放了什么信号？

       樊东升教授：AMXZ0035旨在通过苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两种药物，改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，延缓神经元细胞的死亡。《新英格兰医学杂志》披露了这款药的一项2期临床试验结果，显示药物阳性、有效。但2期临床试验一般来讲往往存在不足或偏差，此前专家的讨论也针对试验的问题提出了质疑，包括试验规模小、缺失数据等问题，因此第一次FDA审查未能通过。

       对常见病药物研发而言，2期临床试验有效，接下来应该需要大规模的3期临床试验来验证2期的结论，如能证实，那么距离批准上市就不再遥远。但罕见病的情况是患者比较少，如果进行大规模的3期临床研究，所需要的时间要更长。我们都知道ALS的患者可能3到5年就有生命终结的风险，因此在罕见病领域的药物研发，时刻面临着科学性和紧迫性之间平衡的问题。FDA第一次未予以批准该药物，应该也是基于对常见病药物的审核惯例进行的判断。但这次拒绝遭到了美国许多患者群体的不满与反对，那种“盼药来”急迫的心情可以理解。

       我们看到，加拿大卫生部采取的方案是“有条件批准”，表示药物目前的实验结论可能有一些瑕疵，希望今后能进一步明确、完善，也兼顾了罕见病群体有着强烈用药需求的紧迫性。这就是一种平衡的尝试，既让患者可以接受，也不是完全批准。美国的第二轮审查通过，可能也是基于这样的考虑，考虑到罕见病的特点，希望让患者尽快能得到有效治疗。同时对存在的问题也不是避而不谈，要通过后续研究把现有的问题了解清楚，如果确实结论存在严重偏移，会及时终止它的应用。

       医学界：目前ALS已有多个致病基因被陆续发现，如今也出现了针对基因突变设计的反义寡核苷酸（ASO）药物，如针对SOD1基因的Tofersen、针对靶基因C9orf72的药物等，请您介绍一下这类疗法的前景？

       樊东升教授：基因治疗方案首先受限于适用患者比较少。目前大部分ALS患者的致病原因是不清楚的，一般认为仅有5%-10%的患者为家族性ALS。具体到SOD1基因，在不久前这篇公布Tofersen临床试验结果的论文也指出，大约只有2%的患者被认为是由SOD1基因突变引起的[1]。而基因C9orf72引起的ALS，目前研究表明这个致病基因在欧美人群更常见一些，在亚洲人中就少一些。

       但基因治疗的希望在于，明确致病基因后，我们就能想方设法去攻克它、解决它。以基因C9orf72的相关研究为例，2014年全球“冰桶挑战”国外募集的大约数亿美金的善款，大大推进了这一基因致病机制的研究，进而发展出药物干预方案。

       樊教授指出，因为ALS的分型尚未清晰，同为运动神经元疾病，不同致病基因导致的病程发展快慢可能差异很大。目前研究表明，基因治疗方案与进行干预的时机、本身病程发展快慢是有很大关系的。药物越早使用、治疗病程进展比较快的患者，显示出的效果可能更明显一些。有的病程发展比较慢，可能治疗效果显现得就不那么明显。

       樊东升教授：ALS往往在中年后发病，这启示我们，干预的时机要更加提前。未来理想状态下，如果我们通过家系检查发现一些年轻人携带致病基因，通过定期生化检测发现已经开始出现有临床下或者叫亚临床的损害，这时患者实际上还没有任何症状，但属于发病后进展会很快的类型，那么及时进行基因治疗的干预，也许可以有效阻断病程的发展，让患者真正获益。当然我们还要平衡药物经济负担的问题，目前这种方案的成本肯定是比较高的。

       整体上看，现在最新的研究结果证实了疗效的可能性后，未来需要我们在更多细节上确定如何最大化地发挥药物的作用，同时避免一些没有必要、效果不好的治疗。这需要我们对ALS相关分型、病程、生物标志物等方面开展更多的基础研究。

       ALS药物研发重在“两端”，中国力量正日渐发挥作用

       医学界：您和团队今年受邀在《柳叶刀·神经病学》撰文评述肌萎缩侧索硬化全球研究进展，提出了ALS领域医学研究的四大热点方向，基于这些动态，未来在ALS诊疗研究上应关注哪些重点？

       樊东升教授：一方面，是如何对ALS进行更精细化的分型。因为“渐冻症”或者说ALS的异质性是很强的，所谓异质性就是这种病的症状可能是由于各种不同原因导致的，看上去像是一个病，但实际上病因不同、治疗方案也可能不同。目前从临床症状上看，ALS群体都有很多不同的发病表现及病程进展。

       所以对于ALS更深入的认识、更精确的分型和判断，对未来的治疗至关重要。不同的致病原因，药物治疗的靶点、机制完全不一样。对ALS更精细地进行划分，可能就会找到更精准的治疗方案。

       另一方面，现在的临床评价系统还存在很大程度上的不敏感性，需要进一步完善。比如现在一个新药做临床试验，如何判断有没有效果呢？可以看所谓的“硬终点”，比较用药组和对照组生存期的长短，也包括进行气切的病程时长，但需要的时间就会很长，短时间内很多患者不会出现“硬终点”事件；所以在临床试验中会出现“替代终点”，可如果替代终点不敏感的话，就比较麻烦了。本来ALS的药物就很难迅速明显起效，如果有一点效果，但评价指标不敏感，效果就会被稀释掉。

       现在一般使用的ALSFRS-R（ALS功能评定量表修订版）评分，实际上就存在不太敏感的问题，患者明明觉得病情加重了或减轻了，但反映到分数上还没有变化。 包括刚才提到的药物试验，用的也是这样的评价系统。
近年来，美国埃默里大学团队开发出ROADS量表，我们团队与之合作完成了中文版ROADS量表，旨在不断完善出一种更合适更敏感的临床评价系统，现在仍然需要更多的研究和验证。

       整体上结合对疾病的认识，我们的研究重点其实是药物治疗的两端：一是入口的这一端，如何把患者分得更清楚一些，避免把不同病因导致的ALS混在一起，把某个药物所适合的那类患者能精细地选出来；二是出口这一端，如何用更敏感的指标去评价用药效果，这样也许新药研究的成功率就会更高一些。

       医学界：在ALS的基础和临床研究方面，目前中国的医学团队有哪些贡献或进展？

       樊东升教授：这些年来，我们见证了党和国家从“健康中国”的战略高度出发，对罕见病诊疗事业日益重视，从医保体系到基础研究、药物研发等层面，都在不断提供支持，加之多年来临床诊治经验的积累，例如我们北京大学第三医院对ALS的研究已经持续了30余年，现在，中国医学团队对运动神经元病研究的深度、广度上，都有了大幅的提高。
特别是在新药研制方面，我们中国有着很大的人口基数，ALS患者群体也就相对其他国家更大，招募入组试验的效率相应也会更快。这也要感谢我们广大ALS患者的支持，普遍配合度很高，药物研发周期也会大大缩短。像国外一个药物的研发，招募患者可能长期招募不齐，这个项目就可能流产掉。在中国可能就很少存在这个问题，能比较容易招募到患者，又能很快通过临床积累的优势经验，来证实或证伪这个药到底有无效果。

       比如说我们和全国多家医院正在参与的一项“喜马拉雅全球试验”，评估一款新药的疗效和安全性，欧洲启动的比较早，美国则因为各种原因迟迟不能启动，我们中国是后来启动的，但很快就在入组患者等方面排到了前列，并且这种势头会越来越好，我们中国患者的贡献会越来越大。

       同时，我们中国科研、临床团队研发出的一些新药，也都很顺利就完成了患者招募，虽然现在不能肯定有无效果，但至少完成的是一级双盲的评价，能较快知道药物有效还是没效，这个周期会大大缩短研发成本，加快新药进入临床的可能性与面向患者的可及性。

       可以说，中国ALS研究经过数十年的积累至今，步入了厚积薄发的阶段。

       注重健康管理，中国患者仍有提升空间

       医学界：针对ALS目前临床上无法治愈的现状，延缓疾病进展、延长生存时间、提升生活质量是ALS患者治疗的重要目标，患者除了“等药”之外，还可以从哪些方面做好疾病管理？

       樊东升教授：其实我们在ALS的治疗上，一直跟患者强调，药物只是治疗的一个方面。随着研究的深入，愈发证明在患者的呼吸管理、营养支持等方面，都发挥着药物无法替代的重要作用，所以综合治疗是非常重要的。

       从致病机制上讲，ALS是运动神经元不断受损造成的。现在的研究发现，运动神经元病的患者，他们的运动神经细胞早在发病之前就处于一种高代谢的状态，消耗的能量、消耗的氧气特别高，等到发病时，运动神经元细胞已经损失到一定程度了。而且不是说损失一个细胞就发病，损失10%、20%、30%时，仍然不会发病，一般细胞受损要超过50%。
早期干预，包括改善呼吸、戒烟，因为吸烟会增加低氧的风险；注重营养支持，现在研究发现我们将近1/3的患者，在早期会出现食欲减退、丧失，需要重视；心理干预，让患者恢复积极的情绪等。在尽量避免不利因素后，运动神经元细胞虽然耗氧很大，但能保证足够的氧气与能量供应，延缓神经元细胞受损的过程，那么疾病的进展自然能得到一定程度的控制。

       因此，对患者生活方式的干预、综合的健康管理，理论上能够延缓疾病发展。这时我们再联合药物治疗，将来可能还不是一种药物，也许会是多种药物的补充机制，类似鸡尾酒疗法，那么就可能会更好地控制疾病的发展，提升生活质量。

       目前比较遗憾的是，我国ALS患者的患病率与发病率低得多，说明患者的生存期仍然较短，我国ALS患者的健康管理，还有很大的提升空间。


       原文链接：樊东升教授：ALS新药资讯不断，应关注哪些重点？｜遇见罕见·读懂罕见

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