分析了登记的ALS患者。对所有样本进行了SOD1、TARDBP、FUS和C9orf72基因突变分析。另外755名健康个体进行了全基因组测序，并用作突变筛选的对照数据。提取了46个先前参与ALS发病机制的基因的变异信息。使用ExpansionHunter Targeted（V.0.3）估计C9orf72和ATXN2重复扩增的重复长度。对于变体分类，采用了基于2015年ACMG-AMP（美国医学遗传学和基因组学学院-分子病理学协会）指南的框架。功能丧失和先前报告的ALS变体被认为是致病性的，除非在对照队列中存在。剩余的罕见变异（定义为非芬兰欧洲人群中小于0.0001的次要等位基因频率）随后根据计算预测和专家评审进行分类，如果被认为具有潜在致病性，则进行报告。
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分析了一个基于人群的队列，其中1043名患者被诊断为肌萎缩侧索硬化症，并纳入了PARALS。2007-2016年期间，1043名患者占事件病例的71.3%。在203例患者中发现了96种已知的导致ALS的突变，占我们队列的19.5%。根据分类方法，另外76名患者（7.4%）携带潜在致病性变体，使ALS患者中携带致病性变体的总人数约为ALS患者的四分之一（26.9%，n=279，图1A）。ALS基因的变异分布如图1B所示。最常见的突变类型是C9orf72（在7.7%的ALS病例中存在），其次是SOD1（2.0%）、NEK1（1.8%）、TARDBP（1.4%）和KIF5A（0.8%）。所有突变均通过传统的桑格测序和全基因组测序筛选检测到，证实了全基因组测序列正确识别相关突变的能力。在88例（75.2%）家族性ALS病例中检测到致病突变。还观察到早发ALS患者（发病年龄<50岁，n=43，43.9%）的突变率高于晚发ALS（发病年龄>75岁，n=41，19.7%）。在老年队列中观察到的突变中，近一半是由于C9orf72重复序列的扩增，说明了该突变所观察到的外显率降低。此外，21.5%明显散发的ALS患者携带致病变体。
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中等长度ATXN2 CAG扩增（30-33个重复）是唯一的高危遗传因素（定义为OR≥2.0）（OR 2.84，95%CI 1.45至5.57，p=0.0023）。41例（3.9%）患者出现ATXN2扩增。在ALS病例中，10.7%（n=112）的患者中观察到预后UNC13A rs12608932 CC基因型。队列中寡基因ALS病例的发生率为1.3%（n=13）。然而，基于单基因（25.6%）和非突变病例（73.1%）的频率，寡基因患者的比例并不高于预期。
* r; H y" i; K' T2 K2 D 在基于人群的ALS队列中，检测到携带致病性突变的患者比例较高（26.9%）。迄今为止报告的任何队列中由遗传原因解释的最大百分比。当本研究从基于人群的登记处对ALS队列进行测序时，数据也代表了对目前已知的一般人群中这种致命神经退行性疾病的遗传结构的详细审计。发现反映了我们对ALS基因结构的日益了解，以及全基因组测序识别这些变体的能力。例如，在已知突变的所有病例中，C9orf72重复扩增占近三分之一。结果支持ALS患者在诊断时使用全基因组测序，无论家族史、发病年龄或临床表型如何。全基因组测序是一种灵活的工具，它不依赖于一组预定的基因和一个变体优先排序过程，而是可以随着ALS相关基因集合的进化而适应不同类型的突变。将全基因组测序作为常规检测的主要原因在于ALS患者的治疗意义。例如，我们在41名ALS受试者（3.9%）中检测到ATXN2中间三核苷酸扩增，并确认其增加了ALS风险。这一结果与临床相关，因为针对ATXN2的反义寡核苷酸治疗目前正在人体试验中。考虑到ATXN2、C9orf72、SOD1和FUS，所有目前正在研究的反义寡核苷酸（ASO）治疗基因，至少144名患者（队列的13.8%）可能是基因治疗的候选对象 。
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基于人群的评估揭示了ALS的复杂遗传学，并为该领域目前的状况提供了一个有价值的基准。全基因组测序提高了诊断率，并有助于评估相关基因的致病作用。随着精确疗法成为有效的治疗方法，这些信息对于临床护理至关重要。
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原文链接：JNNP:ALS基因突变的系统评估,一项基于人群的研究
发表于 2022-8-26 05:46:02
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