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原文标题：美西律在2期ALS试验中“驱逐”肌肉抽筋
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2016年3月7日——根据一项2月24日在线发表于《Neurology》期刊的研究，钠离子通道阻滞剂美西律（Mexiletine）可能减轻困扰ALS患者的频繁、痛性肌肉抽筋（痛性痉挛）。在这项2期试验（Phase 2 trial）中，华盛顿大学Michael Weiss领导的研究人员们发现，与服用安慰剂的患者相比，美西律治疗的患者报告肌肉抽筋发生得较少，强度更温和。科学家们认为该药能够减少周围和中枢神经的兴奋性，猜想它也可能延缓ALS的疾病发展，但这项60人的研究还无法确认或反驳这一假设。
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大多数ALS患者会出现肌肉抽筋，科学家们认为这是周围神经过度激活而刺激（肌纤维）收缩所导致的。“这是一种短暂的痛性肌肉收缩”Weiss说道。加州大学戴维斯分校Oskarsson针对近300位国家ALS注册（National ALS Registry）成员进行的调查显示：肌肉抽筋影响92%的ALS患者。Oskarsson没有参与Weiss的美西律试验，但他在2015年ALS/MND国际研讨会上报告，ALS患者每天可能出现多达75次肌肉抽筋。他发现，肌肉抽筋常常是ALS患者疼痛的唯一来源。这与最近发表的一篇论文相一致，该论文报告，95%的ALS患者会出现肌肉抽筋问题。 " h& v. T5 s1 j# q
“对于大多数人来说，肌肉抽筋（只）是有些令人讨厌” Oskarsson说，“但对少数人来说，这就是一个非常大的问题了。”有些ALS患者会（刻意）避免运动，因为他们知道运动会触发肌肉抽筋，这对患者活动性的限制甚至超过疾病本身造成的部分瘫痪。另外，Oskarsson指出，（因ALS而）瘫痪的患者无法通过（自身）伸展来缓解肌肉抽筋，需要别人帮助他们伸展肌肉。Oskarsson发现，约20%的ALS患者深受肌肉抽筋困扰，希望能够通过药物治疗。Weiss说，有些患者服用奎宁，但FDA不建议这样做，因为这种药物会有毒性。
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美西律是一种钠离子通道阻滞剂，最初获批用于治疗心律失常。2003年，研究人员报告，该药能够缓解Machado-Joseph病（脊髓小脑的共济失调的一种形式）中的肌肉抽筋。这启发了Oskarsson将美西律标签外用于治疗ALS（中的肌肉抽筋），Weiss和其他一些医生也在这样做。在Oskarsson的调查中，10位患者已经在服用该药。“效果是立竿见影的”Oskarsson说道。不过，没有随机对照试验来支持这种实践。Weiss的研究和Oskarsson 针对30位严重抽筋患者正在进行的4期试验（Phase4 trial），试图填补这一空白。 Weiss和合作者们，包括资深作者、麻省总医院Merit Cudkowicz，在东北ALS联盟（NEALS）10个不同研究基地招募了60位ALS患者。这些参试者被随机分成3组接受口服药物：1/3服用安慰剂，1/3每天服用300毫克美西律，1/3每天服用900毫克美西律，为期12周。这项2期临床试验的主要目的是确定该药是否安全可忍受。研究表明，该药物似乎是安全的，但高剂量无法耐受。900毫克治疗组中，超过1/4的患者抱怨了已知的副作用，包括恶心、颤抖和头晕，近1/3患者停止用药。 1 G' V, M% G+ S, Y% U3 j7 Q
在试验过程中，临床医生让参试者在家中以日记形式记录肌肉抽筋的频率和强烈程度（0到10分）。当作者们将来自每位参试者的结果进行平均后，他们发现：药物治疗将每周肌肉抽筋的数量和强度均减小超过一半。当研究人员针对那些基线状态报告每月10次或更多次肌肉抽筋的参试者进行分析时，他们看到了更加令人印象深刻的结果。安慰剂组报告每周平均9次肌肉抽筋，低剂量治疗组报告每周平均两次，而高剂量治疗组报告少于一次。 ( A' }! B$ r+ e! `% T K! P7 y
“这是一个精心设计的研究，攻击新颖的ALS机制——超兴奋性”杜克大学Richard Bedlack评论道，“表明美西律在这些剂量是安全的，而且似乎能够非常有效地对抗肌肉抽筋。”Richard Bedlack没有参与这项工作。 0 @8 @5 k( R& Z1 j
作者们假设，美西律通过阻滞钠离子通道和减少周围神经兴奋性发挥作用。不过，埃默里大学医学院Jonathan Glass在一篇《Neurology》社论中指出，这项研究没有证实这一点。Glass提到被称为阈值跟踪（threshold tracking）的方法来衡量这种兴奋性。日本科学家在一项6个月的美西律2期试验中使用了阈值跟踪技术，观察到该药物无效。研究作者、日本千叶大学Satoshi Kuwabara指出，这可能是因为研究人员只测试了一个手腕神经，而ALS的神经肌肉症状可能突然出现在身体的任何部位。Kuwabara和他的同事们没有评估参试者的肌肉抽筋状况，不过他们确实发现治疗减少了肌束震颤（同样由神经超兴奋导致的肌肉抽搐）。“美西律、钠电导和肌肉抽筋之间的直接关系，还有待确定”Glass写道。
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Weiss计划在即将到来的新的美西律试验中加入阈值跟踪，新的试验由ALS冰桶挑战捐款资助。新试验将在9个不同的中心招募60位患者，分为安慰剂组、300毫克美西律治疗组和600毫克美西律治疗组。Weiss说，新试验为期8周，主要目的将是研究美西律的药效动力学和对周围及皮质神经超兴奋性的影响。将使用经颅磁刺激来评估大脑的兴奋性。Weiss说，新研究还将包括生活质量问卷，以确定停止肌肉抽筋会对参试者产生怎样的整体影响。 ; j" }' F) u* S4 T- ? I9 G1 Z
新研究不具备测试该药能否影响ALS患者生存状况的效力。在（之前的）美国或日本研究中，美西律对ALS疾病发展指标（如ALS功能评定量表）没有产生影响。“这可能是因为研究样本规模较小，时间较短” Kuwabara及其同事Kazumoto Shibuya在给Alzforum的电子邮件中写道，“为了检测美西律的神经保护效应，我们必须尝试大剂量和更长的干预时间。” 9 S* s/ `$ c' ~6 G/ m& S- X
科学家们有理由怀疑，美西律在缓解肌肉抽筋症状之外，还可能延缓ALS的疾病发展。首先，Weiss及其同事们在收集自参试者的脑脊液中发现了美西律，表明该药物进入了中枢神经系统，理论上可以为变性退化中的运动神经元提供帮助。此外，周围神经超兴奋（阈值跟踪测量）的ALS患者，生存期往往短于其他患者。超兴奋会导致谷氨酸的过量释放，这是ALS中的一个已知问题。事实上，延缓ALS的唯一药物利鲁唑就是谷氨酸拮抗剂。利鲁唑也可能防止超兴奋性，虽然对肌肉抽筋没有作用。Oskarsson说，在基本原理方面，美西律潜在延缓ALS发展是有道理的，不过，根据自己的临床经验，他怀疑这种影响即便存在可能也不会太大。 6 N: ]) B* G0 p
另外，科学家们也正在针对近200位患者进行一项2期试验（Phase2 trial），测试钾离子通道开放剂瑞替加滨（retigabine），希望能够减少超兴奋性并延缓ALS发展。
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发表于 2016-3-17 01:34:48
发表于 2016-3-17 06:29:43
发表于 2016-3-17 08:04:12
尘尘辛苦了！
