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研究发现可能导向ALS和其他神经退行性疾病的新疗法
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加州拉荷亚， 2016年3月10日——一项由斯克里普斯研究所（TSRI）科学家们领导的新研究表明，细胞构筑蛋白质“团块”来抵御神经退行性疾病，比如肌萎缩侧索硬化（ALS或卢伽雷氏症）。 2 h+ \/ b y! a% z& o+ @( J9 H
研究人员首次发现，一种特定的酶能够“标记”某些类型的异常蛋白质，使它们结合入团块，可能减小它们对细胞的毒性。 7 ~/ Z% N# s1 k: q/ w8 l
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“我们揭示出一种新的神经变性退化基础分子机制” 该研究资深作者、TSRI 细胞和分子生物学副教授Claudio Joazeiro说，“这可能导向新的诊断或治疗方法，尤其是对ALS。” 9 }$ e# P, |; N6 C2 s/ Q. _3 m
这项研究最近发表于《eLife》期刊，为理解蛋白质团块的作用提供了新的视角。蛋白质团块长期以来一直与某些类型的神经系统疾病存在关联。
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如何捕捉危险蛋白质
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细胞由数以百万计发挥生命基本功能的蛋白质构成。如此多的蛋白质汇集于一个细胞中，出现问题和错误就不难想象了。
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在ALS中，基因突变会引起神经细胞积聚异常蛋白质并最终死亡，导致肌肉无力和瘫痪等症状。
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为了开发ALS治疗方法，研究人员一直在研究细胞的能力，从而在为时过晚之前识别和摧毁异常蛋白质。2009年，一项由Joazeiro和他的同事Steve Kay进行的研究报告，Listerin（Ltn1）酶中的突变会导致小鼠ALS-样症状。随后在2010年，Joazeiro和MarioBengtson进行的研究发现，Ltn1能够识别在核糖体中变得“拥堵”的异常蛋白质。核糖体是组装新蛋白质的细胞结构。
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“在海量的正常蛋白质中，这些酶能够识别出哪些潜在具有毒性” Joazeiro说道。 / C, g3 ~$ u. r4 d- J6 h
虽然Ltn1会标记核糖体中的异常蛋白质进行摧毁，但由于某种原因，它无法捕捉所有异常蛋白质。这让研究人员相信，细胞更大的核糖体-相关质量控制复合体中的另一种酶，可能对捕捉其他“游手好闲者”是重要的。
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团块的行为可能像陷阱 * ^( @- z. {: `- ?& _
使用酵母细胞和分子遗传学、生物化学以及细胞荧光等技术，研究团队发现，另一种被称为Rqc2的核糖体-相关质量控制复合体子单元，会冲进来“标记”Ltn1漏掉的异常蛋白质。不过，当蛋白质以这种替代方式标记时，它们并非立即被针对性的摧毁，而是形成团块或聚合物。
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“这是表明蛋白质被标记进行聚合的首个证据”该研究共同第一作者、TSRI研究助理Ryo Yonashiro说道。
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研究人员认为，团块的行为可能像陷阱，防止个体异常蛋白质干扰正常的蛋白质。细胞也可能更容易摧毁聚集在团块中的蛋白质。 - M3 t# X# x0 w1 v
新的研究发现有助于解释为什么携带编码核糖体-相关质量控制复合体的基因中突变的小鼠也会随年龄增长而表现出ALS-样症状。这些小鼠可能只是缺乏维持充分蛋白质质量控制所需的酶。在一种设想中，复合体中阻止保护性团块形成的突变可能具有毒性。在另一种设想中，导致过多团块的突变可能也是有害的。 : O+ c* b b* Q8 \0 B/ {- a" m; x) j
“因为人体拥有这些我们一直在研究的蛋白质，我们认为，该过程很可能也与人类疾病相关” Joazeiro说道。
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研究人员计划进一步研究蛋白质聚合物的作用和导致ALS的分子机制。
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