本帖最后由 木易小小 于 2019-9-22 18:44 编辑
临床神经电生理在肌萎缩侧索硬化中的应用
文章来源：中华神经科杂志2019,52(9):765-769 作者：崔丽英 摘要：介绍各种神经生理检查方法在肌萎缩侧索硬化（ALS）中的临床应用。包括神经传导、F波、针电极肌电图、重复神经电刺激（RNS）、单纤维肌电图（SFEMG）和磁刺激运动诱发电位（MEP）。肌电图是ALS早期诊断的重要客观指标。ALS患者的肌电图为广泛的分布异常，以进行性和慢性失神经共存为特征。前者主要指异常的自发电位（包括纤颤电位、正锐波和束颤）。神经传导测定的目的是排除周围神经病变和临床表现类似于ALS的疾病。ALS患者的感觉神经传导通常是正常的。RNS和SFEMG不是诊断ALS必需和特异性的检测方法，RNS主要用于反映ALS患者神经肌肉接头的功能，而SFEMG观察到的颤抖增加、阻滞和高纤维密度的进行性失神经支配表现则为诊断ALS提供了支持，但其并非ALS的常规的检测方法。磁刺激MEP则是评价锥体束损伤的一种客观方法。 摘要： 临床神经电生理包括脑电图、各种脑诱发电位和广义肌电图，后者包括神经电图或称为神经传导测定（nerve conduction study，NCS）、同心针肌电图、重复神经电刺激（RNS）、各种反射、单纤维肌电图（SFEMG）、巨肌电图、表面肌电图及运动单位计数等。肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因和发病机制尚不明确的进行性神经系统变性疾病，主要累及大脑皮质运动神经元、脑干运动神经核和脊髓前角细胞。ALS通常起病非常隐袭，病情逐渐加重，症状明显后才开始引起重视。肢体起病比较多见，首发症状可以表现为手部无力，例如拿钥匙开门时或者开瓶盖时觉得费力，或无意中发现手部的小肌肉萎缩，没有任何麻木和疼痛的症状。早期临床诊断非常困难，电生理检查有助于发现临床下损害，对ALS的早期诊断非常重要。由于ALS是上、下运动神经元均受累的疾病，临床电生理检查包括神经传导、针电极肌电图和运动诱发电位（MEP），后者可以客观地评价锥体束的功能，但是肌电图对诊断更为重要。下面主要介绍几种电诊断的特点和临床意义[1,2,3]。
一、NCS和F波测定的临床意义
NCS包括运动神经和感觉神经传导的测定（图1，图2），检测方法参见肌电图规范化检测和临床应用共识修订版[1]。NCS检查的目的是为了排除周围神经病以及临床表现与ALS类似的疾病。感觉神经传导的测定分为顺行性和逆行性，前者符合神经传导的生理，但是波幅偏低，后者为逆行传导，但是波幅较高，两种方法均可应用，但在分析结果时应与相应的正常值比较进行判断。常见的观察指标包括感觉或运动传导速度、复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAPs）或感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAPs）的波幅。传导速度减慢提示髓鞘损害，波幅降低提示轴索损害。ALS患者感觉神经传导通常正常，如有损害基本可以排除该病。运动NCS速度通常正常，可见CMAPs波幅降低，与肌肉萎缩、无力以及前角细胞的损害程度明显相关。CMAPs的改变通常是对称性的，一般起病最早的肢体波幅下降最为明显。当NCS发现传导速度明显减慢，运动神经部分传导阻滞或异常波形离散时，则有助于排除ALS。
图1 正中运动神经传导电极的放置 图2 正中感觉传导电极的放置（顺行性）
F波是超强刺激神经干在M波后的晚成分，是运动神经回返放电引起的，1950年Magladery和McDongal首先描述了这个在足部小肌肉上记录到的晚成分，故得名为F波。检测时电极的放置与运动神经传导的检测方法基本相同，不同的是刺激电极的阴极置于近端（图3）。F波测定时，通常连续采集20个波进行分析。常见的观察指标包括最短潜伏期、最长潜伏期和平均潜伏期以及F波出现率等，正常人F波出现率为80%~100%（图4）。F波测定的意义是补充运动NCS的不足，进一步评价运动神经近端的功能，ALS患者早期可表现为F波出现率降低，或者高波幅低出现率F波。
图3 F波产生的模式图
图4 正常人F波。左图为正中神经记录；右图为胫后神经记录
我们曾对205例ALS患者进行了NCS和F波的测定，CMAP波幅降低在正中神经、尺神经和胫后神经分别为57.0%、49.7%和39.4%。运动末端潜伏期（distal motor latency，DML）延长分别为24.9%、15.3%和21.2%[4]。CAMP波幅降低的比例明显高于DML的异常比例。感觉神经异常者只有3例，为正中神经和尺神经，临床诊断为卡压性单神经病。正中神经F波的异常率为68.9%，多数的异常表现为出现率降低和波形消失，出现率降低可以伴有高波幅改变。F波异常与肌力和CMAP波幅降低之间具有明显的相关性。通过对连续20个刺激未引出F波或出现率降低的患者连续采集100个波进行分析，发现其相似F波的比例明显升高（图5）。在正常人中，当F波出现率为100%时，形状相似的F波占16%以内；而早期ALS患者可见相似F波的比例明显升高，这对疾病的诊断具有重要的价值。
图5 正常人100次超强刺激正中神经，F波的出现率为100%，形状相似的F波占16%（A）；20次超强刺激尺神经未记录到F波（B）；肌萎缩侧索硬化患者100次超强刺激尺神经后，F波的出现率为8%，相似F波占75%（C）
二、肌电图
肌电图记录的是肌肉安静和随意收缩的电活动。同心针电极记录到的运动单位动作电位（MUAPs）是肌肉收缩的最小功能单位，由前角细胞a-运动神经元及其发出的轴突、运动终板和轴突所支配的所有肌纤维组成。运动单位的大小指神经支配的比例，与肌肉的精细活动有关。负责精细动作者运动单位小，负责粗大动作者运动单位大，不同肌肉运动单位的大小可以存在较大差异，如眼肌为1∶3或1∶2；而腓肠肌为1∶1 934。所以不同肌肉有各自相应的正常值。
肌电图检测的适应证为脊髓前角细胞（包括脑干运动神经核）及其以下（神经根、神经丛、周围神经、神经肌肉接头和肌肉）的病变。关于肌电图检查的禁忌证与以往已经有了很大的变化，目前肌电图检查的针电极基本上都是一次性针电极，乙型肝炎、HIV阳性、克罗伊茨费尔特-雅各布病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）等已经不是其禁忌证。但是出血倾向、血友病、血小板<20 000~50 000/mm 3仍是检查的禁忌证。长期使用抗血小板药物的患者在针电极肌电图检查时应注意询问是否有出血倾向，目前没有将使用抗血小板和抗凝药物作为肌电图检查禁忌证方面的报道。肌电图检测后的24 h内血清肌酸激酶水平增高，48 h后可恢复正常。避免在进行肌电图检查的部位进行肌活体组织检查。
随诊肌电图仪器的更新和进步，近20年北美肌电图检查更重视"视和听"的结合，观察各种自发电位，通过声音判断运动单位的稳定与不稳定，通过运动单位的发放频率判断早期失神经等。国内基本上延用北欧传导的方法，检查步骤和记录内容包括：（1）肌肉安静状态下的静息电位：①插入电位的情况；②有无异常自发电位，如正锐波（positive sharp waves）、纤颤电位（fibrillation potentials）、束颤电位（fasculations）、复合重复放电（complex repetitive discharges）；③肌强直放电（myotonic discharges）；④肌颤搐电位（myokymic discharges）。（2）肌肉小力收缩时MUAP，记录20个MUAPs的时限、波幅和多相波的百分比（波的形态）。（3）肌肉大力收缩时的募集电位：观察项目包括：①相型，如干扰相、混合相、单纯相和病理干扰相；②募集电位的峰峰值。
ALS患者肌电图异常的主要特点是分布上为广泛性神经源性损害（3个节段以上，肌肉的神经支配分为4个节段，脑神经核支配肌肉以及颈段、胸段和腰骶段脊髓前角细胞支配肌肉），表现为进行性失神经和慢性失神经共存。进行性失神经表现为肌肉在安静状态下可见大量的自发电位（纤颤电位、正锐波、束颤、复合重复放电和肌颤搐电位等；图6），募集电位显示运动单位减少。慢性失神经表现为运动单位时限增宽、波幅增高和多相波百分比增加等。肌电图在ALS中检测的主要目的是发现临床下病灶进而早期诊断。肌电图和NCS检测有助于鉴别与ALS相似的疾病，如多灶运动神经病、肯尼迪病和多发性神经根神经病等。肌电图检查在神经肌肉病的诊断和鉴别诊断中具有重要意义，是ALS患者早期诊断最重要的客观手段。检查时尽管疼痛，但是目前尚无其他方法可以取代。ALS患者行肌电图检查时应注意，尽量不选择舌肌，因舌肌配合难度大而且易出血，可以选择胸锁乳突肌替代。胸段脊旁肌和腹直肌检测结果的意义相同。ALS患者早期可能只有两个节段有失神经的表现，临床上仍怀疑ALS的可能，建议3个月后复查肌电图。临床已经明确为ALS的患者不需要进行肌电图检查。
图6 纤颤电位和正锐波（A）；肌颤搐电位（B）；复合重复放电（C）
三、RNS
RNS是指用表面电极超强重复刺激周围神经在相应的肌肉上记录动作电位。低频刺激时计算第四、五波比第一波波幅下降的百分比，波幅下降10%~15%称为波幅递减。高频刺激时计算最末和起始波波幅下降或升高的百分比，波幅下降30%称为波幅递减，波幅升高≥100%称为波幅递增。电极放置的方法与运动神经传导的测定相同。常用神经为面神经、副神经、正中神经和尺神经。临床主要用于神经肌肉接头部位病变的诊断，具有特征性意义。突触后膜病变——重症肌无力（MG），RNS表现低频刺激波幅递减，高频刺激也递减或者改变不明显。突触前膜病变——Lambert-Eaton综合征，RNS表现为低频刺激波幅递减，高频刺激波幅递增（≥100%）。
ALS并非是原发于神经肌肉接头的病变，但是约50%的患者RNS可见低频刺激波幅递减，支配近端肌肉的副神经和腋神经RNS异常率明显高于支配远端肌肉的正中神经、尺神经和面神经，后者的异常率最低，高频刺激的改变不明显。RNS异常的分布与临床面神经支配的肌肉较少受累是一致的。ALS与MG患者RNS的波形变化特点有明显的不同，MG患者第四或第五之后的波波幅明显递减后有明显回升趋势，呈"U"字型，而ALS患者第四、五波后无明显的回升，呈"L"型（图7）。有的研究还发现RNS异常与肌力和病情的进展有关，与自发电位相关。RNS不是诊断ALS的必需手段，主要用于研究探讨ALS患者神经肌肉接头的功能。目前ALS患者RNS异常的机制尚不明确，可能与进行性失神经、再生纤维的神经肌肉接头功能不成熟有关[5,6,7]。
图7 肌萎缩侧索硬化患者重复神经电刺激波幅递减，第四波后无明显的回升（A）；重症肌无力患者重复神经电刺激波幅递减，第四波后 波幅有明显的回升（B）
四、SFEMG
SFEMG是通过面积小、直径为25 μm的特殊针电极选择性地记录单个肌纤维的动作电位。SFEMG检测的指标与针电极肌电图不同。前者主要观察颤抖（jitter）、阻滞（block）和纤维密度。颤抖是指同一运动单位内的肌纤维在连续放电时存在的时间差，是微秒水平上的差异，颤抖增宽为异常。阻滞是指一对或一对以上的电位在连续放电过程中，一个电位间断出现或脱落。阻滞为病理性传导障碍，通常在颤抖明显延长超过80~100 μs时才出现，颤抖和阻滞主要反映神经肌肉接头的传导功能。纤维密度是单纤维针电极收集范围内的肌纤维数，一般为1~2，80%以上的机会只能记录到一个动作电位，既纤维密度为1，一块被检肌肉共选取20个记录部位，综合后可计算出平均的肌纤维数。SFEMG的检测主要是为了提高MG诊断的敏感度，特别是对于RNS异常率较低的眼肌型MG。SFEMG的特异度较RNS低。MG患者SFEMG表现为颤抖增宽和阻滞，但纤维密度正常。
SFEMG技术虽然不适用于诊断神经源性疾病的特殊手段，但是观察到的颤抖、阻滞、纤维密度等指标可为失神经和神经再生提供信息，尤其纤维密度是神经再生的重要指标。纤维密度增加提示神经再生，颤抖增加和阻滞反映神经再生过程中新形成的神经肌肉连接的功能。纤维密度增加伴明显阻滞，提示进行性失神经神经支配。在ALS患者中，SFEMG可以检测到颤抖增加、阻滞和纤维密度增加[8,9]（图8）。
图8 正常人颤抖和纤维密度（A）；重症肌无力患者颤抖增宽，纤维密度正常（B）；肌萎缩侧索硬化患者颤抖明显增宽、阻滞和纤维密度增高（C）
五、MEP 目前临床应用的主要指经颅磁刺激MEP。MEP是应用磁刺激经颅刺激大脑皮质运动区在相应的肌肉上记录到的CMAP，以皮质刺激在相应肌肉记录到的潜伏期，减去颈7刺激在相同肌肉记录到的潜伏期，得出中枢运动传导时间（central motor conduction time，CMCT），可用于客观评价锥体束的功能。检测方法为将刺激线圈置于头皮大脑运动皮质对应区，头皮刺激量通常是最大输出的90%~100%。其他刺激点包括颈部C7、Erb点、T12、臀点和腘窝等。记录电极和地线的放置与运动神经传导的测定相同。测定各波潜伏期然后计算CMCT。随着磁刺激技术的发展和仪器的更新，1998年以来利用磁刺激和外周电刺激的对冲技术同时测定，称为三重经颅磁刺激，能更好地定量评价中枢的传导功能，敏感度为89.3%，特异度为90.9%。MEP异常的判断标准：（1）各波潜伏期延长>均值+3SD；（2）CMCT延长>均值+3SD；（3）波形分化不佳或波形消失。主要用于运动通路病变的定位诊断，特别是中枢传导时间可以评价锥体束的功能。ALS患者应用磁刺激MEP检查的意义主要在于发现临床下病灶或者被肌肉萎缩明显掩盖了的锥体束损害体征[10,11]。
以上内容介绍了主要的临床神经电生理检查手段在ALS中的应用价值和特点，其中最基本和重要的是针电极肌电图的检查以及NCS。规范检测手段对ALS的早期诊断和鉴别诊断至关重要。以上内容希望能够对神经科医生和肌电图室的医生提供一定的帮助。
原文链接：【名医堂继续教育园地 】临床神经电生理在肌萎缩侧索硬化中的应用
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发表于 2019-9-22 18:37:22
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发表于 2019-9-23 02:23:08
