本帖最后由 翎舟 于 2016-2-14 23:07 编辑 ; T+ F3 w6 r2 `3 `( Y, @
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在巴基斯坦北部一个小镇，一名小男孩每天都在街上表演杂耍为生。他的表演让人目瞪口呆：他微笑着把刀直接刺穿自己的手，或者面无表情地站在烧得通红的炭火上。他不是刘谦，这不是魔术。他之所以可以做到这些，是因为 他天生感受不了任何疼痛。有人可能觉得感受不到疼痛很幸运，但并非如此。疼痛的存在，保护了身体不被持续伤害。这个小男孩虽然永远不痛，但其实全身早已伤痕累累。这位小男孩在他14岁生日的时候永远闭上了眼睛，当时他在尝试表演从楼房上跳下来，结果发生了意外。他是个病人，患有“先天性痛觉缺失症”，俗称“无痛病”，是一种罕见病。
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（图）无痛病患者Gabby Gingras，小时候由于过度揉左眼，导致眼珠摘除 什么是罕见病？每个国家定义不同。但顾名思义， 罕见病是发病率较低的疾病，全世界最罕见的罕见病只发现过一个病人。大家比较熟悉的包括脆骨病（瓷娃娃病），白化病，各类儿童癌症等。由于病人数量少，研究很滞后，绝大多数罕见病无论是诊断还是治疗都进展缓慢。 好消息是，越来越多的药厂开始关注罕见病了，为什么？毫无疑问，一方面是为了给这些病人找到更好的治疗方法，对病人和药厂是双赢。但我认为研究罕见病的意义远不止于此：罕见病是很多药物开发的灵感来源。对于几个罕见病人的研究，有时能给成千上万，乃至上亿的其他病人带来意想不到的革命性新药。在科学家眼里，罕见病人不只是患者，而是最强大最靠谱的“基因实验数据”。因为罕见病几乎都是先天基因突变的产物。人类有2万多个基因，每个基因都有可能突变。我们每个人都携带有成百上千的突变，有些是父母传给我们的，有些是胚胎发育过程中新产生的。从突变对生活的影响来看，基因突变可以分为四类: 1: 无所谓型。99%以上的突变都是这类，它们对生活质量的影响可以忽略不计，专业叫“沉默突变”，按现在的流行词可以叫“然并卵突变”。比如明星里面，邓紫棋花式卷舌头，或者岳云鹏食指能弯成直角7，都属于这类。 7 b2 a+ R5 z0 {' {
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' _ Q0 w" a! K& a 2：流产型。很多重要基因一旦突变，胚胎就会死亡而流产。从生物角度看，只要不是习惯性的，流产往往不是坏事儿，因为它实际上体现了进化中超强的保护机制：出生前就淘汰有问题的胚胎，对家庭的负担是最小的。% s( k) e" [ V9 z) w
3： 劣势型。这类突变没有严重到让胚胎死亡，但会负面影响个体出生后的发育，成长和生活，导致适应性下降，这就是罕见病。 4： 优势型。这类突变和罕见病突变完全相反，它让人的某些方面适应性变强，比如青藏高原的人有EPAS1基因突变，导致他们身体运输和利用氧气效率更高。世界上70多亿人，每个人都是“基因突变试验场”，随机发生，无法预测。有些人不幸获得劣势性突变，成了罕见病人，而有些人幸运地获得了优势性突变，成了某方面的“天才”。对于研究基因的科学家来说，罕见病人和天才都是可遇不可求的“终极实验数据”！研究罕见病人和天才，能告诉我们两个关键信息: 人的某个基因是干什么的？如果把它改变了会有什么结果？这两个信息，对于制药界开发新药来说，意义重大。 @) N6 X+ y M1 F# X4 [
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今天讲两个罕见病人改变世界的故事。 1： 2015年制药界最大的新闻之一，是夏天上市的两个革命性降胆固醇药物：安进的Repatha和赛诺菲的Praluent。这俩药本质一样，叫PCSK9抑制剂。这俩新药能显著降低“坏胆固醇”，减少心血管疾病发生率和死亡率，预计上千万心血管病人会因此受益。但很多人不知道，没有罕见病，就没有这个药。这个改变历史的罕见病叫“家族性高胆固醇血症”，具有明显遗传性，往往一个家族中多人患有此病，天生血液中坏胆固醇指标奇高。正常人胆固醇标准是100（mg/dL），160以上就叫胆固醇高，而这些病人可以达到500以上，甚至1000！由于超高的坏胆固醇，这些病人很早就会有严重的心血管疾病，比如冠心病，常常导致30岁以前英年早逝。 ( V: m3 z- N a% \
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（图）正常人的血液（左）和家族性高胆固醇血症的血液（右）
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这种病由于其严重性和鲜明的遗传性，早就被发现了，但我们一直不知道它是怎么发生的，直到21世纪，人类基因组被解码才有了眉目。2003年，法国的科学家发现多个“家族性高胆固醇血症”患者都有PCSK9基因突变，是个增强突变。这个突变导致PCSK9功能上升，从而引起了胆固醇高和心血管疾病。简单说，高PCSK9活性=高胆固醇。 知道了这个，科学家立刻猜想： 既然“高PCSK9活性=高胆固醇”，那是不是“低PCSK9活性=低胆固醇”？一群科学家立刻在实验室里开始吭哧吭哧做实验，想证明这个猜想。谁想玉皇大帝直接把答案送来了：地球上已经有另一群PCSK9基因活性超低的人，他们胆固醇真的是超低！最有名的是美国德州号称“完美女人”的Tracy。正常人坏胆固醇100以下就叫血脂正常，Tracy只有14！没看错，14！而且是在美国德州！美国德州不产扒鸡，盛产的是各种垃圾食品和大胖子。但Tracy是个“奇葩”，因为无论怎么吃，她的胆固醇治标永远是惊天地泣鬼神的低。她实现了无数吃货的梦想：狂吃而不得高血脂。 医生也震惊了：这是神马情况啊？！必须好好研究。2006年，对Tracy的基因测序发现她如此厉害的原因也是PCSK9基因突变了！但和“家族性高胆固醇血症”中的高活性突变完全相反，Tracy的PCSK9突变是失活突变，她的PCSK9基因没有任何功能。 健康人Tracy的出现，让无数制药公司欣喜若狂，因为这毫无争议地说明了两件事情： 1、 低PCSK9活性=低胆固醇！针对PCSK9的药物会是降胆固醇的利器。 2、 这个药不会有显著副作用。因为Tracy天生就没有任何PCSK9，几十年过去了，除了胆固醇低，她其它方面完全健康，事实上，她本人是个健身教练！1说明有效，2说明安全，这是一个药物最重要的两个特性。几个“家族性高胆固醇血症”罕见病人，一群超级低胆固醇的天才，正是对他们的研究，才有了2015年新药的出现，拯救了全世界无数高胆固醇患者。 （图）PCSK9是很火爆的药物靶点基因，它的发现都是因为罕见病人 ) D- F: C& Q- B' Q$ A$ V6 {# a* f
2： 回到故事开头的巴基斯坦的小男孩，他的生命很短暂，但他的一生没有白过，因为他也留下了非常宝贵的基因信息，很可能惠及世界上另一大批苦苦等待新药的病人。大家可能已经猜到了，那就是新型止痛药！ 对小男孩和他家人的研究，发现他无法感觉疼痛是因为一个叫SCN9A的基因突变了。疼痛，是大脑感知并解读了身体其它地方传来的“痛”这种神经信号，而没有SCN9A基因，大脑就感受不了身体其它地方传来的“痛”这个感觉。 和前面Tracy情况类似，“无痛症”小男孩的存在证明了两件事情： 1、抑制SCN9A活性的药物可以降低疼痛。 2、抑制SCN9A不会有严重副作用，因为小男孩没有除了不感知疼痛，其它方面健康。 1说明有效，2说明安全。针对SCN9A的药物很可能是安全的新型止痛药。现在的止痛药，抑或效果弱，抑或有成瘾性（比如杜冷丁），不敢乱用，新型止痛药市场巨大。目前有多个公司的SCN9A抑制剂药物在临床试验中，其中一些已经显示出了良好的效果，减轻了很多病人的慢性疼痛，比如三叉神经痛和坐骨神经痛。重要的是，和预测的一样，这些药物没有什么强副作用，我特别期待它们能帮助更多的病人，包括晚期癌症病人。“家族性高胆固醇血症”，“无痛症”的故事只是冰山一角，还有很多从罕见病人那里得到灵感的药物正在开发中。毫无疑问，罕见病人正在改变世界！ # _0 q; E1 P2 X' b( A
写在最后： 罕见病人多数不幸获取了坏的基因突变，成了折翼的天使。庆幸的是，社会大众对他们有了越来越多的关注。公益性的宣传，捐款，都是非常必要的。从基因研究的角度来看，罕见病人和天才只有一线之隔，他们包含的信息都是无比珍贵的。作为科学家的任务是努力解码病人带来的生命和基因的奥秘。如果能通过对罕见病的研究开发出惠及大众的新型药物，那么这些患者的生命，无论长短，都必将闪耀永恒的光芒! 这，是对病人致以的终极敬意。 8 ~ F2 x* R+ u/ L* {5 _
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