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0 |" S8 I4 h+ H2 w D; { 在最新发表于《Neurobiology of Disease》期刊的研究中，俄勒冈州立大学研究人员宣布，他们已经基本停止一种小鼠模型中的肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）在近两年里的病情发展，使小鼠恢复正常寿命。科学家们表示，这是有史以来在寻找治疗ALS疗法的工作中最引人注目的发现之一。
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“我们被这种疗法能够如此良好地停止ALS病情发展而震惊”该研究领导作者、俄勒冈州立大学理学院生物化学和生物物理学特聘教授Joseph Beckman说道。
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在几十年的工作中，研究人员所发现的ALS疗法仅能延长人类患者生存期不到一个月。科学家们相信，这项研究中所使用的小鼠模型可能更类似于人类对这种疗法的反应。这种疗法由被称为copper-ATSM的化合物组成。
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目前还不清楚人类是否会产生与小鼠相同的反应，但研究人员正在尽快推进到人体临床试验，测试新方法的安全性和有效性。 0 n2 _% i" m4 y0 s
ALS是一种1800年代末被识别的进行性致命神经退行性疾病，在1939年美国棒球传奇明星卢伽雷被诊断为该病后，ALS获得了国际性的知名度。目前已知该病会导致脊髓运动神经元的变性退化和死亡，并且与铜锌超氧化物歧化酶（copper, zinc superoxide dismutase）中的突变有关联。
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Copper-ATSM是一种已知的化合物，有助于将铜特定递送到线粒体受损的细胞，并能够抵达ALS中需要治疗的脊髓部位。这种化合物毒性较低，容易穿透血脑屏障，已经在更低剂量作为人类医药用于某些治疗，更高的剂量水平在实验室动物中表现出良好的耐受性。在使用copper-ATSM后，不需要的铜能够快速代谢出身体。
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不过，专家们提醒道，这种方法不同于简单地服用铜营养补充剂。铜在中等剂量下也可能具有毒性，这类补充剂对ALS患者没有价值。
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使用这种新的疗法，研究人员能够阻止ALS在一种转基因小鼠模型中的病情发展。在不接受治疗时，这种小鼠模型通常会在两周内死亡。治疗后，有些小鼠能够存活超过650天，比之前任何研究中取得的成果都要长500天。
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在一些实验中，研究人员会在治疗开始（一段时间）后停止治疗。这种情况下，小鼠会在治疗停止后两个月内表现出ALS症状，并在之后一个月内死亡。但如果恢复治疗，小鼠体重会增加，疾病发展再次停止，并继续生存6-12个月。 + j4 j( ?$ K; n( Z* {0 ]- e/ d
“我们拥有对该疗法为什么在小鼠中发挥作用的坚实的理解，我们预测它应该会在家族型和可能的散发型人类患者中发挥功效”Beckman说，“但必须经过临床试验我们才能知道是否确实如此。” ; [* h, z! j/ k* T# ~. E7 G0 Z. y
“我们会尽可能快地推进到人体试验”Beckman说，“人类ALS患者从发病到离世的平均时间只有3到4年。”
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新的研究进展建立在理解ALS疾病过程和生物化学基础研究的大量科学进步之上。这些研究中使用的转基因小鼠被工程处理以携带人类“超氧化物歧化酶铜伴侣（copper chaperone for superoxide dismutase，CCS）”基因。CCS会将铜插入超氧化物歧化酶（SOD），携带这些人类基因的转基因小鼠在不进行治疗的情况下会快速死亡。
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经过多年的研究，科学家们已经开发出一种可能治疗ALS的方法，基于将铜引入到脊髓中由于铜缺乏而削弱线粒体功能的特定细胞。铜是一种有助于稳定SOD的金属，而SOD是一种抗氧化剂蛋白质，其适当的功能是生命必不可少的。当缺乏金属辅助因子时，SOD会“展开”并变得有毒，导致运动神经元死亡。 ! `2 z" l: k4 G d
有证据表明，这种可以一定程度改善线粒体功能的方法，也可能对帕金森病和其他疾病有价值，研究人员说道。针对这些问题的研究也在不断进展。
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这种疗法不太可能显著恢复ALS中已经丢失的神经元，科学家们说，但在诊断后开始治疗的话可能进一步延缓疾病发展。还可能潜在治疗ALS致病性SOD突变基因的携带者。（译者：尘雾） ( { w( J4 j- ]+ b1 D4 I7 U+ o
Copper delivery to the CNS by CuATSM effectively treats motor neuron disease in SODG93A mice co-expressing the copper-chaperone-for-SOD Over-xpression of mutant copper, zinc superoxide dismutase (SOD) in mice induces ALS and has become the most widely used model of neurodegeneration. However, no pharmaceutical agent in 20 years has extended lifespan by more than a few weeks. The Copper-Chaperone-for-SOD (CCS) protein completes the maturation of SOD by inserting copper, but paradoxically human CCS causes mice co-expressing mutant SOD to die within two weeks of birth. Hypothesizing that co-expression of CCS created copper deficiency in spinal cord, we treated these pups with the PET-imaging agent CuATSM, which is known to deliver copper into the CNS within minutes. CuATSM prevented the early mortality of CCSxSOD mice, while markedly increasing Cu, Zn SOD protein in their ventral spinal cord. Remarkably, continued treatment with CuATSM extended the survival of these mice by an average of 18 months. When CuATSM treatment was stopped, these mice developed ALS-related symptoms and died within 3 months. Restoring CuATSM treatment could rescue these mice after they became symptomatic, providing a means to start and stop disease progression. All ALS patients also express human CCS, raising the hope that familial SOD ALS patients could respond to CuATSM treatment similarly to the CCSxSOD mice. - Q" u$ o+ a& K2 l6 ^8 I
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发表于 2016-1-29 19:14:59
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