|
多灶性运动性神经病 神经科的那些病例（四）----缓慢进展的肢体无力和萎缩中年女性 福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师 邹漳钰
女，44岁，建筑工人，进行性肢体无力、萎缩1年，初为右手，表现为抓握力弱，症状缓慢进展，渐出现左手、右足无力，行走时易绊倒，伴肉跳，症状寒冷时加重，无晨轻暮重，无吞咽困难、饮水呛咳。既往史无特殊，父母身体健康，否认有遗传病家族史。
体格检查：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，颅神经未见阳性体征，颈软，右手第一骨间肌、小鱼际肌萎缩，右手握力4级，左手握力5-级，双上肢近端肌力5级，右足背曲肌力4级，余肢体肌力5级，双上肢、右下肢腱反射（+），左下肢腱反射（++），双侧病理征阴性，四肢针刺觉、音叉振动觉、位置觉正常。
定位诊断思路见下图：
定性诊断思路如下图：
患者进一步行血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，血尿免疫固定电泳阴性，血GM1-IgM抗体阳性，脑脊液常规、生化、细胞学正常。
神经传导测定右尺神经、右腓总神经CMAP波幅降低，右尺神经腋-肘上节段可见肯定CB（腋点CMAP波幅较肘上点下降93%），余上下肢周围神经运动传导感觉传导测定均正常，肌电图呈广泛神经源性损害（脑干，脊髓颈段和腰骶段所检肌肉见慢性神经源性损害，其中右小指展肌和右胫前肌可见自发电位）。脊髓颈段MRI未见明显异常。患者未行臂丛MRI检查。
患者神经传导测定发现CB不支持PMA诊断，脑脊液蛋白正常不支持CIDP变异型诊断，神经传导测定右尺神经腋-肘上节段CB和血GM1-IgM抗体阳性支持多灶性运动神经病的诊断，予IVIg总量2g/kg分5天静滴治疗后患者肢体无力明显改善。
最终诊断：多灶性运动性神经病（multiple motorneuropathy，MMN）
基于本病例的问题：
1、MMN主要的临床表现是什么？MMN主要临床表现是缓慢进展的肌肉无力和萎缩，首发症状多为垂腕、握力差和足下垂。肌无力通常不对称，上肢明显重于下肢，肢体远端重于近端，甚至同一神经支配的肌肉受累程度也可有明显差异，肌无力在寒冷时加重。
肌无力程度往往与萎缩程度不成正比，通常肌无力程度较重但仅轻度萎缩或无萎缩。约2/3患者可出现痛性痉挛和肌肉束颤，受累肢体的腱反射通常减退，少数患者腱反射可正常或活跃但不出现病理征。颅神经和呼吸肌极少受累。部分患者可有感觉异常和麻木，但除少数下肢有轻微的振动觉异常外，绝大多数没有客观的感觉障碍体征。
2、MMN如何诊断？MMN的诊断关键是在临床表现的基础上通过电生理检查发现CB，目前使用的诊断标准来自欧洲神经病学联盟／周围神经病学会2010年发表的MMN诊治指南，该诊断标准包括临床标准、电生理标准和支持标准，并根据满足这些标准的情况分为确诊MMN、很可能MMN和可能MMN三个不同的诊断级别：
| 核心标准（两者必须同时符合） | 1. 缓慢进展或阶梯样进展、局限性、不对称性肢体无力
a，即至少有两条神经运动支配区受累，且持续超过1个月
b，如果症状和体征只见于一条神经支配区，只能诊断可能的MMN
| 2. 无客观的感觉障碍，除了下肢可有轻微的震动觉异常c
| | 临床支持标准 | | 3.主要累及上肢d | | 4.受累肢体的腱反射减低或消失 | 5.颅神经不受累
| 6.受累肢体可见痛性痉挛和肌束震颤
| 7.免疫抑制剂可改善功能障碍或肌力
| | 排除标准 | 8.上运动神经元体征
| | 9.明显的球部受累 | | 10.比下肢震动觉轻微异常严重的感觉障碍 | | 11.发病最初数周内出现弥漫性对称性无力 | | 电生理标准 | 1 .肯定的运动CBg：无论神经节段的长度如何（正中神经、尺神经和腓神经），复合肌肉动作电位（CMAP）负峰面积近端与远端相比减少≥50%，有运动CB的节段远端刺激时，CMAP负峰波幅必须＞正常低限的20%且>1mV，且CMAP负峰时限近端与远端相比增加必须≤30%。 | 2. 很可能的运动CBg：上肢神经跨越长节段（如腕到肘或肘到腋）CMAP负峰时限近端与远端相比增加≤30%时，CMAP负峰面积减少≥30%；或CMAP负峰时限近端与远端相比增加＞30%时，CMAP负峰面积减少≥50%。 | 3. 有CB的上肢神经节段的感觉传导检查正常
| 支持标准 | 1. 抗神经节苷脂抗体GM1 IgM抗体滴度升高
| 2. 脑脊液蛋白<1g/L
| 3. MRI T2加权臂丛见高信号伴弥漫性神经肿胀 | 4. IVIg治疗后有客观的临床改善 | | 确诊MMN | 符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且一条神经符合电生理标准1和3 | 很可能MMN | 符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且两条神经符合电生理标准2和3 | 符合临床标准中的核心标准以及排除标准，且一条神经符合电生理标准2和3，并且至少符合支持标准中的两项 | | 可能MMN | | 符合临床标准中的核心标准及排除标准，且感觉神经传导正常，且符合支持标准的第４项 | 符合临床标准中核心标准1，但只有一条神经有临床体征，并符合核心标准2以及排除标准，且一条神经符合电生理标准3以及1或2 |
注：如果肌力MRC评分＞3，需要两侧相差1个MRC级别，如果肌力≤3，需要两侧相差2个MRC级别；b：通常超过6个月；c：在病程中可出现感觉症状和体征；d：发病时主要累及下肢者大约占10%；e：曾有腱反射轻度增强的报道，尤其是在受累的上肢，只要符合排除标准的第1项就不能除外MMN；f：曾有舌下神经受累的报道；g：CB的证据必须位于常见的嵌压或压迫综合征的部位以外。
3、断MMN是否一定要存在CB？MMN诊断的关键是在临床表现的基础上通过电生理检查发现神经非嵌压部位存在CB，然而，并非所有的MMN患者都能通过电生理检查发现CB，能否检出CB取决于多种因素，包括CB的标准，以及神经传导测定检测的神经及节段数量。
CB有多种标准，有的以近端刺激与远端刺激相比CMAP波幅下降幅度为标准，有的以CMAP面积减少的幅度为标准，不同标准对CMAP波幅或面积下降幅度的要求也不一样，有要求下降50%以上，也有要求下降30%以上，还有的标准甚至对上肢神经和下肢神经CMAP波幅或面积下降的要求也不一样。
由于与CMAP面积相比，CMAP波幅受波形离形的影响较大，因此目前建议采用欧洲神经病学联盟／周围神经病学会2010年的MMN诊治指南的电生理标准，以CMAP负峰面积近端与远端相比减少≥50%作为标准，国内仍多采用CMAP负峰波幅近端与远端相比减少≥50%作为标准。
MMN常累及的神经包括尺神经、正中神经、桡神经和胫后神经，然而常规神经传导测定只检测一侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫后神经而很少检测桡神经，且对这些神经的检测往往只检测神经远端而未检测近端，而MMN患者CB常位于神经近端，因此常规的神经传导测定很容易漏过这些CB，正如本例患者，如果右尺神经未行腋点刺激就无法发现CB。
因此，对于临床疑似MMN的患者，神经传导测定应检查尽可能多的神经以寻找CB，对每条神经的检测都应采用多点刺激，不仅要检测远端，更要检测近端，正中神经检测腕点、肘点、腋点、erb’s点，尺神经检测腕点、肘下、肘上、腋点、erb’s点，桡神经检测腋点、erb’s点，腓神经检测踝点、小头下、小头上，胫后神经检测踝点和腘点，必要时甚至要使用inching技术来检测CB。
erb’s点由于神经干位置较深，常规神经传导测定的刺激电流往往很难达到超强刺激，因此，还可以采用神经根刺激、经颅磁刺激等其他电生理技术来协助发现神经近端的CB。此外，疲劳试验也有助于发现一过性的运动依赖性CB。 综上所述，未发现CB不能作为MMN的排除标准。MMN的诊断标准中将符合临床标准中的核心标准及排除标准，感觉神经传导正常，且IVIg治疗后有客观的临床改善的患者诊断为可能的MMN。
4、肌电图广泛神经源性损害就是运动神经元病吗？运动神经元病的肌电图最主要特点是广泛神经源性损害，但广泛神经源性损害的肌电图改变不仅仅可以见于运动神经元病，还可以见于很多周围神经病或下运动神经元疾病。
北京协和医院刘明生教授对首次就诊298例肌电图表现为广泛神经源性损害的患者进行随访，发现最后诊断为ALS/PMA 228例，肯尼迪病13例，平山病10例，颈椎病或腰椎病9例，脊髓性肌萎缩6例，多灶性运动神经病5例，ALS叠加综合征5例，肌病4例，遗传性运动神经病3例，运动轴索性周围神经病3例，脊髓灰质炎后综合征2例。
可见肌电图表现为广泛神经源性损害的疾病谱很广，广泛神经源性损害并非一定是ALS，正如本例患者的肌电图也表现为广泛神经源性损害，因此，在诊断过程中，应该始终将肌电图结果与临床相结合进行综合分析以避免误诊。 5、MMN的发病机制是什么？MMN患者血清中GM1-IgM抗体滴度升高，以及对免疫调节治疗有效，都支持MMN是一种自身免疫性疾病。GM1在体内广泛表达，主要分布于周围神经郞飞氏节旁髓鞘，也存在于郎飞氏节的轴膜，GM1在运动神经的表达比感觉神经多得多，这可能是MMN主要累及运动纤维的原因。
神经节苷脂的功能主要是维持和修复神经组织、稳定节旁连接和离子通道簇，这些都是动作电位的快速传播所必需的。尽管MND等其他疾病血中也可检出GM1-IgM抗体，但MMN患者血中GM1-IgM抗体的滴度要明显高于其他疾病。GM1-IgM抗体可以激活经典补体通路，而且其补体激活能力与抗体的滴度呈正相关。
血清中GM1-IgM抗体滴度高的MMN患者肌无力、功能障碍和轴索损害的程度都比抗体阴性的患者更严重，而且抗体滴度越高，肌无力越明显。这些都说明GM1-IgM抗体可能与MMN的发病直接相关。
由于目前还没有MMN的动物模型，因此GM1-IgM抗体究竟如何导致MMN尚未明确，目前多认为GM1-IgM抗体的致病机制与GM1-IgG抗体导致GBS的机制类似。GM1-IgM抗体首先结合到节旁连接处，影响节旁区的解剖结构，导致钠和钾通道簇的移位和破坏；接着抗体激活经典补体通路并形成膜攻击复合物，膜攻击复合物是一种孔蛋白，可以破坏细胞膜的完整性，导致离子通道簇的进一步破坏，从而导致神经冲动在郞飞氏结的跳跃式传播障碍，发生传导阻滞，最后甚至导致轴索损害。IVIg可以通过抑制GM1-IgM抗体介导的补体沉积阻断经典补体通路的激活。
6、MMN目前主要的治疗方法是什么？目前MMN最主要的治疗方法是免疫治疗，结合欧洲神经病学联盟／周围神经病学会2010年发表的MMN诊治指南，对MMN的免疫治疗可以采用以下方案：1）当患者的功能障碍严重需要治疗时，首选静脉注射免疫球蛋白（总量为２g/kg，于2-5d内分次注射；2）如果最初使用大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗有效，患者常需要定期重复使用丙种球蛋白静脉注射治疗，维持治疗的频率需要根据治疗反应确定，通常总量0.4-1g/kg，每４周１个疗程，或总量２g/kg，每２个月１个疗程；3）如果丙种球蛋白静脉注射疗效不充分，或者由于经济原因无法使用丙种球蛋白治疗，可考虑采用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗等，但应注意监测这些免疫抑制剂的副作用；4）不建议使用糖皮质激素和血浆置换治疗，这两种治疗方案不仅无效，甚至会使一些患者病情加重。
总的来说，70-90%MMN患者IVIg初始治疗有效，由于多数患者IVIg的疗效仅持续数周，往往需要定期IVIg维持治疗，IVIg维持治疗的剂量需要个体化，主要依据是患者运动功能障碍的基础水平，IVIg治疗后运动功能的下降速度，IVIg初始治疗的剂量，以及IVIg治疗间隔的时间。对于病程比较长的患者，IVIg的疗效可能不理想，此时可以考虑使用免疫抑制剂。除了免疫治疗，还可以使用神经营养药及对症治疗药物。
7、MMN的预后如何？MMN缓慢进展，疾病本身很少影响患者的生存期，但绝大多数患者会出现不同程度的运动功能障碍。患者的运动功能障碍程度取决于IVIg开始治疗的时机，是否使用IVIg维持治疗，以及IVIg治疗是否有效。一般来说，越早开始IVIg治疗效果越好，IVIg治疗可以改善患者的肌无力和运动功能，延缓疾病的进程，但多数患者的运动功能障碍仍缓解进展，病程越长，患者的肌肉无力、萎缩越严重，功能障碍程度越重。
参考文献（略）
作者简介：邹漳钰,北京协和医学院神经病学博士，福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师，中国研究型医院学会神经科学专业委员会青委会副主任委员，中国微循环学会神经变性病专业委员会青委会常委，中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组秘书，福建省医学会神经病学分会周围神经病和神经电生理学组委员。
| 
发表于 2017-10-21 06:07:05
发表于 2017-10-21 12:32:17
楼主
