神经丝轻链蛋白(NfL)：神经退行性疾病的标记物？

木易小小

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神经丝轻链蛋白(NfL)：神经退行性疾病的标记物？

       梅斯医学：近年来，NfL因在许多神经系统疾病中反映轴突损伤而受到越来越多的关注，包括阿尔茨海默病（AD）、遗传性脊髓小脑性共济失调、帕金森病和非典型帕金森综合征等神经退行性疾病。神经丝轻链蛋白(NfL)是一种大量表达于有髓轴突的蛋白。当中枢神经系统轴突损伤时，NfL大量释放于脑脊液和血液中。NfL是神经退行性疾病和创伤性脑损伤的早期非特异性生物标志物，提示轴突损伤。众多研究提示，渐冻症患者的NFL和磷酸化的神经丝蛋白重链（p-NFH）水平显著高于健康者及其他神经系统疾病患者。“NFL神经丝轻链蛋白”是渐冻症重要的生物标志物，在渐冻症临床表现前一年即可检测到，这对有渐冻症早期症状患者的诊断、监测疾病进展及预后转归有重要价值，最近的研究发现，Nf L与AE的早期筛查与诊断、疾病发展与治疗以及预后检测与评估等有关，有望成为AE疾病治疗的潜在生物标志物。
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2 X: v9 n) @: a       神经纤维丝轻链可作为多种神经系统疾病的生物标志物，在神经科学研究和临床诊断中具有重要价值。NFL是一种神经元神经纤维丝蛋白（Neurofilaments，NF）的重要组成亚基。也是分子量最小、含量最为丰富的神经丝亚单位，负责维持神经系统功能。脑脊液或血液中NfL水平的监测可用于预测各种急慢性神经系统疾病的进展以及疗效评估：在临床上作中枢神经系统轴突损害的标志物，与多种神经系统退行性疾病密切相关；并且在疾病发生发展中，NFL也可以作为一种潜在的辅助鉴别诊断和评估预后的生物标志物。神经系统疾病患者CSF中NfL的浓度高于HCs，最近也有关于血液NfL的类似发现。NfL作为生物标志物在多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTD）、ALS、非典型帕金森病（APD）和脑外伤（TBI）中的作用已被广泛报道。NfL已被研究用于克雅氏病和HIV感染的神经系统并发症（在CSF中达到非常高的浓度）、亨廷顿氏病（HD）和正常压力脑积水（NPH）中。
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3 o# V$ r# d# n       NFL在脑实质、脑脊液及血液间的转运形式目前尚不清楚。然而根据β样淀粉蛋白等大分子物质在神经系统不同部位的转运形式可以提出一个转运模型：内部动脉周围引流途径（Intramural Peri-arterial Drainage，IPAD）。大多数器官的组织细胞释放的可溶性代谢产物或多肽可直接释放进入血液或经毛细淋巴管引流至局部淋巴结。然而，由于血脑屏障的存在且神经系统中没有传统的淋巴管，大脑成了一个较为特殊的部分。最新的研究显示，脑组织代谢的可溶性蛋白或多肽，主要经毛细血管基底膜、位于软脑膜动脉与平滑肌细胞间的基膜引流进入脑脊液，该途径即被称为IPAD。进入脑脊液的神经丝蛋白可经上矢状窦中的蛛网膜颗粒进入血液或经硬脑膜中的淋巴管引流至颈部淋巴结。
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/ m1 M6 J! N9 X       神经纤维丝由四个不同的亚基组成，包括神经纤维丝轻链（NFL）、神经纤维丝中链（NFM）、神经纤维丝重链（NFH）三种亚基和α-丝联蛋白或外周蛋白。这四种亚型共同组装成10mM NF，各组分浓度与神经元类型、轴突中的位置和发育阶段有关。其中神经丝蛋白轻链（Neurofilament light，简称NfL）表达广泛，是唯一可完成功能性纤维自我组装的神经丝蛋白；表达于神经细胞，当轴突损伤时，NfL释放到间质液，进而在血液中浓度升高；NfL是评估神经元轴突损伤的关键生物标志物，异常升高提示神经退行性变。可助力临床对多种神经系统疾病进行预测、诊断、疾病进展监测以及疗效和预后评估。

) t6 H5 M  @7 O+ [" c3 d/ ?       NF的主干由NFL与α-丝联蛋白或外周蛋白组成，NFL作为主要的细胞骨架蛋白，发挥着维持轴突形态稳定和保证神经元信号传导的功能：维持轴突形态的稳定，帮助维持轴突的结构完整性；保证神经元信号传导，确保电信号在轴突中有效传递；参与轴突直径的调节。NFL在翻译后局部易发生磷酸化或糖基化修饰，修饰程度与位点也影响NF的功能结构或聚集。
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       在正常生理条件下，NFL释放量极少，在脑脊液中为<1800pg/ml，由于血脑屏障，血液中NFL一般<10pg/ml。但在轴突损伤或神经退行性疾病中NFL会被释放，脑脊液和血液中的NFL水平显著升高，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多发性硬化症（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）等，且血液和脑脊液中NFL的水平与各类神经系统疾病的轴突损伤程度成正比。血液和脑脊液NFL之间存在非常强的相关性，R值通常在0.7-8之间。但目前对于神经丝的释放、分布、代谢动力学的机制还了解的并不完整。

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       NfL作为轴突细胞骨架的重要的结构蛋白，血清或脑脊液中NfL浓度的升高是轴索损伤较为敏感的生物标记物。根据升高的机制不同可大致分为两类。第一，轴索原发性损伤：与NfL转录后修饰相关的基因突变所致的原发性神经退行性病变。相关位点突变所致的NfL转录后修饰（糖基化、乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化）异常，或与轴索形成相关的蛋白发生病变，使NfL变得难以聚合，可溶性增加或更加易于水解，NfL以游离态的形式存在于组织间隙，导致血清或脑脊液中NfL浓度升高，相关疾病有腓骨肌萎缩症（CMT）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、阿尔茨海默病（AD）。此时评估患者血清或脑脊液中NfL的浓度可用于疾病活动性、治疗的反应性、预后方面的评估。研究发现了具有AD痴呆症遗传风险的非痴呆个体的血浆NfL、认知和tau病理之间存在关联。血浆NfL可能有助于选择风险增加的个体和跟踪AD的疾病进展。

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       神经丝轻链(NfL)是神经退行性疾病的一种有前途的生物标志物，在神经轴突损伤时可在脑脊液和血液中测量。虽然传统上使用CSF分析，但现在基于血液的检测提供了一种侵入性较小的替代方法。NfL水平与阿尔茨海默病病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和亨廷顿舞蹈病等疾病的严重程度和进展相关。临床试验证明了其作为MS和als中药效生物标志物的效用。FDA基于NfL减少批准Tofersen用于SOD1-ALS强调了其作为替代标记物的日益被接受。然而，在标准化检测、解释临床相关性、低特异性和理解脑脊液和血液NfL水平之间的动态变化方面仍然存在挑战。解决这些问题对于最大限度地发挥NfL在神经退行性疾病治疗中的潜力至关重要。

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       原文链接：神经丝轻链蛋白(NfL)：神经退行性疾病的标记物？