免疫介导性疾病增加渐冻症发病风险

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免疫介导性疾病增加渐冻症发病风险

北京大学第三医院神经内科助理研究员、住院医师    曹雯

% O7 p2 Z/ {  c1 @' l# L" k- z       尽管渐冻症的确切病因尚不明确，但越来越多的证据表明，它可能与免疫反应失调有关。在临床上，有一组常见的慢性病——免疫介导性疾病(Immune-mediated diseases, IMD)，估计患病率高达5-10%，其主要发病机制涉及免疫系统对自身组织的错误攻击。那么，IMD有可能与渐冻症有关吗？
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       现有研究显示，IMD与渐冻症之间存在着比较复杂的关系，具体表现在：（1）IMD在渐冻症患者中的发生被广泛报道，并且合并IMD的渐冻症患者生存期比单纯渐冻症患者短；（2）在渐冻症患者中观察到的免疫失调，包括固有免疫系统异常 (小胶质细胞激活、外周NK细胞和中性粒细胞增加、外周单核细胞浸润、炎症因子水平升高、肠道微生物群改变等)和适应性免疫异常(T细胞改变)，同时也是IMD的重要特征；（3）IMD和渐冻症之间存在共同的遗传重叠结构。这些结果提示，IMD和渐冻症具有相似的遗传、分子和细胞通路，然而，IMD和渐冻症是单纯的共病还是两者之间存在关联，迄今尚不清楚。
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+ O2 c6 W$ Q$ b; ~' D" H- ?       为了回答这一临床疑问，我们利用英国生物银行的前瞻性多中心队列，调查了既往IMD病史与渐冻症发病之间的关系，研究成果新近发表在Frontiers in Immunology杂志上。
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1 N3 G3 r% `0 y' u1 H0 f9 _       通过研究，我们发现：（1）在调整潜在混杂因素后，既往IMD病史与渐冻症发病风险增加显著相关；（2）内分泌系统特异性IMDs和肠道系统特异性IMDs与渐冻症发病风险增加相关，而中枢神经系统特异性IMDs与渐冻症发病风险并无关联；（3）IMD病程越长（> 10年）、CRP水平越高（>1.3mmol/L），则渐冻症发病风险越高。此外，女性IMD患者更易发生渐冻症，而男性则不会。

' N* w. \- C- R       我们这项工作是迄今关于IMD与ALS发病纵向关联最大样本的前瞻性队列研究，结果提示IMDs有可能介导渐冻症的发病，而并非简单地偶然共存。IMD介导渐冻症发病可能是由于两者存在共同的病理机制和遗传易感性，体现在以下两个方面：
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       （1）IMD患者表现为全身性免疫失调，既包括先天免疫失调（免疫细胞失调、促炎因子产生增加、补体激活），也包括适应性免疫失调（淋巴细胞功能障碍）。系统性炎症可能驱动神经炎症改变和小胶质细胞的慢性激活，导致渐冻症的氧化应激和错误折叠蛋白沉积。同时，我们发现较重的免疫负担（IMD持续时间长及CRP水平高）与渐冻症的发病高风险相关，进一步强调了全身免疫反应在IMD介导的渐冻症发病机制中的作用。但我们没有发现中枢神经系统特异性IMDs对渐冻症发病存在明显影响，这表明渐冻症的发病机制可能是由外周免疫系统的功能障碍介导的，单纯的中枢局部免疫异常可能并不足以引发渐冻症；
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       （2）既往研究表明，父母被诊断为渐冻症的个体，子女发生IMD的风险更高，提示遗传因素可能在IMD-ALS关联中发挥着作用。一项遗传关联研究也表明，IMD和渐冻症之间存在潜在的遗传重叠。

% U$ b! ?8 E; L; I0 L  p       综上所述，我们的研究发现，既往IMD病史与渐冻症发病风险增加密切相关，这一发现具有重要临床意义。在临床上，一些合并IMD的渐冻症患者对免疫治疗有积极反应，免疫治疗后患者症状会减轻或稳定。IMD的早期识别和干预或可减缓渐冻症的发生发展，从而改善其生活质量。未来的研究方向包括更深入地探索IMD与渐冻症之间的生物学联系，促进我们对这种疾病机制的了解，并为未来的治疗开辟新的策略和途径。
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# p+ U. P9 y0 d6 @9 o       作者简介：曹雯，北京大学第三医院神经内科博士后、助理研究员、住院医师，合作导师樊东升教授。主要研究方向为渐冻症的免疫机制，目前以第一作者（含共同一作第一位）在Ann Neurol、Front Immunol等杂志发表SCI文章6篇。

6 ~( v2 \" m8 Z0 N       原文链接：免疫介导性疾病增加渐冻症发病风险
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