铜稳态失衡与肌萎缩侧索硬化症的关系

木易小小

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铜稳态失衡与肌萎缩侧索硬化症的关系

中国医师协会融化渐冻的心

2 s% w9 Y7 O8 g& T       铜是人体必需的微量元素，对维持细胞的正常代谢功能至关重要。铜元素主要分布于肝脏、血液和脑组织中，以亚铜离子（Cu+）和铜离子（Cu2+）的形式参与细胞呼吸、神经肽加工和铁运输等生理过程。维持铜稳态对生命活动至关重要，因为铜缺乏或过量都会引发疾病。有研究发现，铜的稳态失衡与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关。
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       铜稳态对身体的影响
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0 i" E) b: M  P, ?+ F, j       01  细胞外的铜稳态
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       食物中的铜元素通常以二价铜离子（Cu2+）的形态存在，并在转化为一价铜离子（Cu+）后，依靠CTR1蛋白的协助在消化道被吸收，并流入血液系统。

       在血液里，铜与一种称为铜蓝蛋白（CER）的携带蛋白相结合，随后在铜转运ATP酶α（ATP7A）的推动下，被释放进体循环，最终抵达肝脏。在肝脏中存储的铜能够根据需要被分配至其他组织，其中ATP7A有助于铜穿过血脑屏障，进入脑部。
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$ P! u9 @4 E8 ~7 v% T& m$ K       而一旦铜量过剩，多余的铜将在铜转运ATP酶β（ATP7B）的帮助下，被转移到胆汁中，并通过排泄途径排出体外。所以，肝脏对于人体铜元素的平衡调节起着至关重要的作用。
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( g3 L5 w( k; K- c0 n7 u7 G" d       02   细胞内的铜稳态

& [! l" b8 `; }       细胞内铜稳态由CTR1、ATP7A/B、COX17等蛋白共同调节。CTR1是一种高亲和力的铜跨膜转运蛋白，负责从胞外摄取铜；ATP7A/B则负责与Cu+结合，将铜转运至细胞内各部位或排出胞外。

       ATP7A突变已被证实与门克斯病（MD）、X连锁远端脊肌萎缩症-3（SMAX3）等神经系统疾病相关［1，3］，而最新研究发现，ATP7A的M1311V突变也会影响铜转运，可能导致ALS的发生发展。

       03   肌萎缩侧索硬化中的铜稳态失调

       铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）是细胞内主要的铜结合蛋白，需要铜和锌作为辅助因子，调节细胞内铜的稳态。约1/5的家族性ALS（FALS）由SOD1基因突变引起。研究显示，ATP7A突变可使诱导性多能干细胞衍生的运动神经元的树突复杂性、功能和活力降低［4］。
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! I- G* [6 j3 Z: {; t9 R9 n7 O       此外，MTs是铜和锌的结合蛋白，参与解毒、维持金属离子稳态、清除活性氧等生理作用。MTs存在多种亚型，其中MT1和MT2是神经胶质亚型，但MT3存在于神经元中［5］。有研究表明，MT1/2与氧化损伤相关［6］。而Hashimoto等［7］的研究，证明MT3对运动神经元具有保护作用。

! a& D+ ?9 ^2 [) p       铜元素在中枢神经系统的健康发展过程中发挥着至关重要的角色，一旦体内的铜平衡受到干扰，就可能导致多种神经退行性疾病的出现。随着与铜稳态失调相关的研究进展，人们对于铜稳态及其调节机制的理解正在不断深化，这也为未来对揭示ALS的病因提供了新的方向。
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, G& w5 @" K& h# f8 L2 b       原文链接：铜稳态失衡与肌萎缩侧索硬化症的关系

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