在最近发表于《神经元》（Neuron）杂志的研究中，哥伦比亚大学科学家为TBK1基因突变如何导致肌萎缩侧索硬化(ALS)提供了新的见解。研究人员发现，TBK1中的ALS相关突变对小鼠模型的病情进展既有积极影响，也有消极影响。这些发现带来了遗传学和机械学上的见解，可能为ALS疗法开发提供新的策略。
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该研究高级作者、哥伦比亚大学莫蒂默·B·扎克曼大脑行为研究所（Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute）首席研究员Tom Maniatis博士说:“寻找ALS疗法的最大挑战之一是利用遗传数据来理解该病的潜在机制。例如，ALS等神经退行性疾病涉及多种随疾病进展会不断变化的细胞类型，因此在疾病早期有益的药物可能在随后的病程中有害。我们的研究揭示了ALS遗传学及其机制之间的复杂关系，并强调了为该病开发安全和有效药物所面临的挑战。”
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ALS是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐剥夺患者的行动、语言能力，并最终致命。该病可以由运动神经元(脊髓内驱动运动的神经细胞)中错误折叠蛋白质的积聚而触发。
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人类TBK1基因是超过25个已知与ALS相关或可能导致ALS的基因之一。TBK1在多种细胞功能中发挥核心作用，包括自噬（一个去除错误折叠蛋白质、受损细胞碎片和细菌病原体的过程）。TBK1也是保护细胞免受细菌和病毒感染的抗菌干扰素反应（interferon response）所需要的。
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该研究第一作者、Maniatis实验室副研究员Valeria Gerbino博士说：“TBK1帮助细胞清除错误折叠的蛋白质团块，保护身体免受病毒和细菌的入侵。由于携带某些TBK1突变的个体罹患ALS，我们希望对这些突变如何在疾病过程中影响脊髓细胞功能有一个深入的、机械学的理解。”
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与杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）合作，Maniatis博士和Gerbino博士在小鼠体内插入了ALS致病性TBK1突变。但这些小鼠没有表现出运动神经元病的体征。
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Maniatis博士说：“这并不奇怪，因为迄今为止，其他ALS研究人员已经在小鼠中测试了许多人类ALS突变，但只有少数会导致小鼠患病。”
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为了解决这个问题，研究人员将TBK1突变插入到已经建立的SOD1小鼠ALS模型体内。Gerbino博士和扎克曼研究所的合作者们随后追踪了这些小鼠的疾病进展。
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与只携带SOD1突变的小鼠相比，这些新的小鼠在疾病进展方面表现出显著差异。具体来说，疾病开始得更早。
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Gerbino博士说：“我们发现，与只携带SOD1突变的小鼠相比，同时携带SOD1和TBK1突变的小鼠更早出现运动异常，进一步检查还发现，运动神经元受损和肌肉连接丧失的时间比预期的要早。”
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为了进一步研究这一现象，科学家们检测了另一组SOD1 ALS小鼠。这些小鼠脊髓运动神经元中的TBK1基因被删除，而其他细胞的则没有。研究团队发现，运动神经元中TBK1活性的缺失会导致这些细胞自噬的丢失，进而导致有害蛋白质积聚增加，运动神经元过早死亡，神经元-肌肉连接丢失。这些观察结果表明，早期发病是运动神经元中TBK1丢失的结果。
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然而，矛盾的是，疾病进展在后期有所减缓，与只携带SOD1的小鼠和只删除运动神经元中TBK1基因的小鼠细胞，所有细胞TBK1功能均丧失的小鼠寿命长25%。
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接下来，研究团队精确地研究了TBK1突变如何影响脊髓中的其他细胞。研究人员发现，胶质细胞（即星形胶质细胞和小胶质细胞）中的干扰素反应被抑制。干扰素反应虽然对健康人抵抗感染至关重要，但如果过度分泌(就像ALS小鼠的情况)，则可能具有毒性，并可引发一系列对运动神经元有害的细胞过程。
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Maniatis博士说：“小胶质细胞和星形胶质细胞中TBK1的缺失明显减少了ALS小鼠脊髓中的干扰素反应。这与它们的寿命显著延长有关。”
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图：ALS小鼠脊髓腹角的典型共聚焦显微镜图像。随ALS进展，几个小胶质细胞(绿色)浸润脊髓。单分子FISH在小胶质细胞和其他细胞中检测到IRF7(一种干扰素诱导基因)RNA分子(红色)。
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Gerbino博士补充说:“我们的研究提供了一个例子，阐明了如何通过控制单个基因来靶向细胞内和细胞间的多条通路，以及在疾病进展的不同阶段修改ALS中的这些通路是有益的还是有害的。”
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Maniatis博士认为，这种基础性的、以发现为导向的研究将推动治疗方法的开发，并把重点放在驱动ALS及其毁灭性症状的潜在机制上。
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Maniatis博士说：“所有神经退行性疾病最终都始于基因。随着我们继续收集关键的基因信息，我们可以识别突变，比如TBK1中的突变，这将提供额外的机制上的见解。这些基因和它们控制的通路将是开发改变ALS患者生活的药物的关键。”
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