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[疗法探讨] 关于神经退行性疾病ALS/MND的潜在疗法讨论(持续更新)

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发表于 2019-5-4 15:16:38 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 天赐.仁 于 2019-5-4 15:38 编辑

什么是“ALS”?如果你被诊断出患有“肌萎缩侧索硬化症”,你就会患有肌萎缩症,但是没有人知道你是否患有侧索硬化症。并且你确实患有上运动神经元疾病,即使短语“ALS”没有表明这一点。当您阅读或听到“ALS”时,最好在心理上替换更为科学的国际短语“运动神经元疾病”,并默认我们所指的是一种综合症。我们没有对观察到的疾病状况的原因或作为其背后的生物过程做出假设。事实证明,MND的特点是临床症状和体征的多样性,原因的多样性,生物过程的多样性以及结果的多样性。
作为新诊断的ALS患者,您可能不知道是什么原因导致您获得肌萎缩侧索硬化症。ALS遗传学和疾病标记物发现领域正在这些领域取得进展,但科学家们在5年后可能做的事情对你们今天没有任何帮助。  在治疗肌萎缩侧索硬化症时,您可以自己动手。对不起,这是目前最先进的技术。治疗ALS是一个自己动手的项目。
本帖意在讨论没有有效药物治疗的情况下有可能的潜在疗法的理论依据,希望大家参与发表各种理论或分享自身的实验经历,以便早日找到治疗或治愈的方法!
持续更新
在运动神经元疾病的特定情况下,最初的想法是主要的疾病过程是运动神经元的死亡,并且干细胞会生长新的运动神经元。在经典肌萎缩侧索硬化症的情况下,恢复腿部功能需要两个近一米长的新神经元,知道他们需要去哪里见面,并且(考虑到侧脑硬化的小问题)找到一些方法来创建新的脊柱神经节也包含感觉神经元。如今,人们普遍认为神经元死亡是由运动神经元线粒体的死亡所驱动的。失败的线粒体释放分子(促细胞凋亡的半胱天冬酶),其发信号通知神经胶质细胞靶向参与破坏的神经元(“神经炎症”),因为神经元不再起作用并且应该被排除在外。(相邻的神经元会陷入衰退,加速神经退行性级联。早期和积极治疗ALS非常重要

运动神经元几乎是独一无二的,因为身体不能在胚胎发育的某些点上取代它们,因为有关如何获得的信息从A点到B点已超出范围。这就是为什么基于类似胚胎条件的任何研究(例如体外)的研究通常会导致关于治疗潜力的完全错误的结论。胚胎发育面临的问题是细胞的快速增殖,是如何识别和摆脱未能正确连接的运动神经元!
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 楼主| 发表于 2019-5-4 15:20:42 | 显示全部楼层
导致帕金森病或遗传性神经病变的遗传形式的突变会影响参与有缺陷的线粒体再循环的关键分子参与者,最显着的是PARKIN,PINK1,Mitofusin 2或动力蛋白重链。有趣的是,相同的途径也间接地被涉及家族性肌萎缩侧索硬化,亨廷顿氏病或阿尔茨海默病的其他多种突变所靶向。这些最近的遗传结果强烈地强化了有缺陷的线粒体生理学可能导致神经变性的观点。然而,在几乎所有神经退行性疾病中都观察到线粒体功能障碍,并且似乎不限于受特定疾病影响的最脆弱的神经元群体。因此,有缺陷的线粒体质量控制与选择性神经元群体死亡的机制仍有待确定。本综述提供了有关线粒体质量控制及其在神经退行性疾病中的损伤的最新文献的最新信息。。

这是另一个通过NR拯救线粒体疾病的有趣例子。线粒体肌病是由线粒体自身(母体遗传)或细胞核(孟德尔遗传)中的突变引起的一系列复杂的遗传性疾病。这些突变影响线粒体呼吸链的不同组分,导致线粒体功能障碍。症状包括肌肉无力和认知障碍。NR显示延迟小鼠模型中的早期和晚期疾病进展。
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 楼主| 发表于 2019-5-5 18:52:45 | 显示全部楼层
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种神经系统疾病,其特征是皮质,延髓和脊髓运动神经元(MNs)的进行性丧失。ALS的主要表现是进行性麻痹,其在疾病发作后3至5年的时间段内导致死亡。尽管神经元死亡的最终输出相似,但潜在的致病原因是多种多样的,迄今为止尚未发现神经元损伤的常见原因。炎症介导的神经元损伤越来越被认为是促进疾病进展和放大MN死亡诱导过程的主要因素。神经免疫激活不仅是对细胞自主死亡的生理反应,而且是非自主细胞死亡的活跃成分。现在证明这种损伤延续现象是许多以进行性神经变性为特征的人类疾病的常见机制。因此,它代表了一个有趣的治疗目标。迄今为止,尚未证明单个细胞群体发挥了重要作用。现有证据表明,常驻免疫细胞和非寄生细胞(如单核细胞和T淋巴细胞)之间存在复杂的交叉对话,并且细胞因子谱和表型承诺中存在调节异常。在总结了ALS炎症反应中最重要的机制之后,本综述将重点介绍依赖于治疗炎症以改善运动功能和生存的新型治疗工具。在此,讨论了旨在改变该疾病的快速致命过程的已完成的,正在进行的或计划的临床试验。还提到了目前正在进行临床前研究的抗炎化合物和新的合适的分子靶标。
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 楼主| 发表于 2019-5-7 18:56:55 | 显示全部楼层
用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)已经被批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML),从而将其应用于ALS用于药物再利用。
药物再利用描述了批准用于治疗一种疾病的药物在另一种疾病中的应用。由于已经确定了人体的剂量水平和副作用,因此估计药物重新定位的成本是药物发现的三分之一,并且需要三分之一的时间才能得出确凿的结果。
这不是第一次从ALS患者iPS细胞研究开始药物试验,也不是第一次药物再利用治疗ALS。然而,这是第一次将癌症药物改用ALS。
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 楼主| 发表于 2019-5-7 19:28:13 | 显示全部楼层
在观察二甲双胍对提高预期寿命的影响后,研究人员进行了各种研究以确定所涉及的机制。对一群秀丽隐杆线虫进行了一项研究,这些蠕虫的寿命为三周。二甲双胍暴露组的预期寿命延长,但与对照组相比,衰老的身体体征(身高减少,皱纹)也较少[2,4]。

如何解释二甲双胍的抗衰老能力?

它将导致内源性ROS(活性氧物种)的合成。ROS是源自在氧化应激下由细胞合成的氧的分子。在高浓度下,它们会导致严重的细胞损伤。然而,在较少量的情况下,这些毒素导致PRDX-2基因的表达,其编码酶Peroxiredoxin 2的制造,其参与细胞修复和对氧化应激的抗性。

因此,Peroxiredoxin 2修复由ROS引起的病变,但也导致先前病变的抑制。这是mitohormesis的原理[4]。NIA小组也观察到了这些相同的抗衰老特性[3,5]:小鼠寿命的增加范围在4.15%和5.83%之间,具体取决于细胞系(过量服用)二甲双胍导致预期寿命缩短14.4%)[3,5]。

PRDX-2是一种在进化过程中突变很少的基因。结果,我们在许多物种的基因组中发现了这个基因。因此,我们可以想象,在二甲双胍的存在下,相同的机制发生在人类细胞中。在接下来的几个月中,第4阶段的临床研究将尝试探索人类预期寿命增加的相同现象[6]
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 楼主| 发表于 2019-5-9 17:08:36 | 显示全部楼层
氟西汀增加血清素水平,5-HTP也是如此。
增加血清素降低降钙素基因相关肽。血清素也可作为褪黑激素的前基质。

褪黑激素减缓ALS小鼠的ALS进展,并且ALS中褪黑激素受体随时间降低

服用30-60mg褪黑激素作为口服缓释制剂。
褪黑激素抑制caspase-1 /细胞色素c / caspase-3细胞死亡途径,抑制MT1受体缺失并延迟肌萎缩侧索硬化小鼠模型中的疾病进展。
褪黑激素抑制Rip2 / caspase-1通路激活,阻断线粒体细胞色素c的释放,并减少caspase-3的过表达和活化。


此外,我们第一次确定疾病进展与ALS小鼠脊髓中褪黑激素和褪黑激素受体1A(MT1)的丧失有关。
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 楼主| 发表于 2019-5-10 20:00:21 | 显示全部楼层
在许多科研项目中评估了天然植物多酚对人体的有益作用。生物活性多酚是各种化学结构的天然化合物。它们的来源主要是水果,蔬菜,坚果和种子,根,树皮,不同植物的叶子,草药,全谷物产品,加工食品(黑巧克力),以及茶,咖啡和红葡萄酒。据信多酚可降低发病率和/或减缓心血管和神经退行性疾病以及癌症的发展。多酚的生物活性与其抗氧化性质密切相关。它们倾向于减少活性氧的种类以及中和潜在的致癌代谢物。植物多酚的广谱促进健康的特性包括抗氧化,抗炎,抗过敏,抗动脉粥样硬化,抗血栓形成和抗诱变作用。科学研究表明多酚通过影响白细胞的增殖来调节人体免疫系统的能力,以及参与免疫防御的细胞因子或其他因子的产生。该评价的目的是在其生物活动的背景下关注橄榄油的多酚。
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 楼主| 发表于 2019-5-10 20:00:40 | 显示全部楼层
对地中海饮食的兴趣日益增加,取决于其健康和抗衰老的特性。橄榄油中的脂肪酸,维生素和多酚的成分是这种饮食的关键组成部分,被认为是其健康特性的一个关键特征。因此,世界卫生组织选择躺在橄榄树枝环绕的世界地图上的阿斯克勒皮斯之棒作为和平与幸福的象征具有重要意义。本综述介绍了当前和过去的大部分研究,概述了橄榄油中橄榄树(Olea europaea)多酚及其衍生物的有益特性的生化和生理相关性。影响橄榄油多酚含量和有益性质的因素以及它们的生物利用度也将被考虑在内。最后,回顾了橄榄油及其多酚对于长寿以及与年龄和生活方式相关的病理学如癌症,心血管,代谢和神经退行性疾病的临床和流行病学相关性的数据。
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