每个人都认识著名科学家霍金，但并不是每个人都了解他的疾病。他所患的正是运动神经元病，又叫肌萎缩侧索硬化，俗称“渐冻人”病。
运动神经元病与癌症、艾滋病、败血症（白血病）和类风湿，被世界卫生组织共同列为世界五大疑难杂症，目前无法治愈。据悉，由于对此病缺乏认识，也没有开展过全国性的大规模调查，我国的“渐冻人”数量至今尚无准确统计。保守估计，我国目前至少应有 10 万名运动神经元疾病患者，如果包括诊断不明确者及与此病相类似的患者，这个数字将超过 20 万人。
第一部分：ALS的概况
1、“渐冻人”是如何命名的？具体临床表现是什么?主要的病因是什么？
樊东升教授： “渐冻人”实际是台湾人说的名字，起源于电影《急冻人》，不是标准的名称，但是很形象的描述了运动神经元病的发展过程。运动神经元病的学名有很多，比如在法国叫Charcot病，Charcot是最初描述这个病的医生，也是现代神经病学的奠基人；在美国叫Lou Gehrig病，是因为一个著名的棒球运动员得了这个病之后以他的名字命名的；在英国称为运动神经元病。准确的学术名字叫肌萎缩侧索硬化，或者叫运动神经元病，这两个含义是基本接近的，运动神经元病的概念更广泛一些。这个病主要表现为肌肉的逐渐萎缩，慢慢地人就失去自主活动的能力，像是被冻住了一样，为了便于公众认识这个病，所以形象地称为“渐冻人”。引起肌肉萎缩的疾病有很多，所以“渐冻人”的名称并不是十分准确，但是老百姓更容易理解一些。在台湾“渐冻人”专门指的是运动神元病，这个名称用在大陆就有点乱了，很容易引起混淆。 具体的临床表现就是全身肌肉的逐渐萎缩，起病主要有三个方面，最多见的就是60%～70%的患者是先从手的小肌肉萎缩开始的，病人通常是一些精细的小动作不灵活，如用钥匙开门、给轮胎打气时拔气门芯、插秧等；还有一种情况是从下肢开始，走路腿有点绊，容易摔跟头等逐渐向上发展；还有一小部分，直接就是从球部功能异常开始，言语不清楚，喝水发呛等，病人可能以为是急性喉炎。这三种形式中，以上肢发病多见，下肢其次，球部相对较少，但都将逐渐发展至全身肌肉受累。 这个病比较独特之处是肌肉萎缩，失去行动能力的同时，90％以上的患者智力和情感没有任何变化，某种程度上来讲这也是这个病残酷的一点。因为人在糊涂的时候，痛苦也就减轻。 病因到现在为止仍然不清楚，运动神经元病属于神经系统的变性疾病。所谓变性疾病从定义上来说就是神经细胞原因不明地丢失。AD和帕金森病都属于变性疾病，是不同部位的特定神经元丢失。帕金森病是多巴胺神经细胞逐渐减少，而运动神经元病是运动神经细胞不明原因地逐渐减少。关于运动神经元病的病因有很多学说，一个病的病因假说越多，说明它的病因越不清楚。因为找不到确切的原因，所以就有各种各样的学说，如兴奋性谷氨酸的毒性学说、自由基氧化损伤学说、神经营养因子缺乏学说、免疫学说、病毒感染的学说等等，现在比较关注的是兴奋性氨基酸的毒性作用、自由基氧化损伤学说和神经营养因子缺乏。 在相应的治疗探索上，也是针对这些病因学说去寻找可能的治疗方法。总的来说从发现疾病至今130多年了，病因仍不清楚。
2、“渐冻人”的病人有遗传性吗？好发人群有哪些？发病率是多少?可以治愈吗? 樊东升教授：作为神经系统变性疾病有一个共同特点，不是直接的遗传病，但是其中有少成分具有遗传性。对于ALS来说，大概5%～10%是遗传性的，这一类称为家族性肌萎缩侧索硬化（FALS），是由于SOD1（即超氧化物歧化酶1）基因突变所致。我们曾经报道了两个家族性ALS的家系，在南方一个家系中有两个病人，可以看到明确的基因突变。另外七个携带基因，但是没有发病。有一个发病的病人是电场的工人，美国的一个流行病学调查显示，职业因素里，电场工人是较突出的危险因素。这个家系中的这名电场工人患者，发病两年就去世了。所以我们考虑病人在携带基因的同时，有环境因素的共同作用。 环境因素下有可能发病，所以我们建议这个家族中其他携带者，尽量避免可能的环境因素的影响。因为这个家系的外显率不是特别高，先证者的父母虽然也存在基因突变，但是并不是死于这种疾病。找到突变基因，提前给予预防关注，可能有所帮助。但是这一部分病人很少，90％到95％的病人是非遗传性的。 好发人群，从10多岁到80多岁都有，但大多数是55岁左右，当然也有早发性ALS在35岁之前起病，但是如果年龄过大或过小，应该充分考虑别的因素，鉴别诊断就要考虑得更多一些。发病率在中国没有确切的数据，根据国外的发病率是十万分之一至十万分之二，和常见病相比发病率不是很高。但是国内的基数大，即便按照这样低的比率，实际上患者数也是非常可观的。 到目前为止，这个病还不能治愈。如果有人说得了ALS治好了，第一要考虑的就是诊断上可能有问题。诊断上最可能出现的问题是把类ALS综合征诊断为ALS。在临床上很多其他原因可以引起运动神经元病的相关表现。比如常见的是甲状腺功能亢进，甲亢控制住了，肌肉萎缩和无力也就控制住了甚至好转了。我们现在的治疗是控制它的发展，另外从目前对这个病的认识来看，随着研究的不断深入，原来很多被诊断为运动神经元病都可被排除为其他疾病。
3、著名科学家霍金得的是这种病吗? 如果科学家霍金是位“渐冻人”，那么是不是ALS对病人的智力没有什么影响？ 樊东升教授：科学家霍金得的确实是这种病，曾经也有人怀疑他得的不是这种病。ALS越是年轻时发病，它的病程相对越长。首先，霍金在年轻时发病，虽然发展缓慢，病情也是在逐渐加重，也曾经出现过几次危机，在上世纪80年代也曾接受气管切开呼吸机支持治疗，现在我们仍能看见他的喉部的瘢痕；另一方面，霍金的身份比较特殊，治疗条件比较好，也延长了他的生存期。大概10%的病人病程可以超过五年，加上其他的支持治疗，特别是新的药物的出现，生存时间可能会更长。 霍金在得病之后成就自己的事业，这对于ALS病人来说不是特殊的。很多运动神经元病病人可以写诗、写励志性文章。比如美国社会学教授Morris写的《相约星期二》，在得病过程中与学生探索人生的问题。得病之后，思考的问题多了，思考的深度更多了，思维不受影响，成为思想家的成分就更多了。 所以这个病最大的特点就是高级情感、高级认知活动不受影响，仅仅有一小部分病人会出现额颞叶功能受损的表现。
第二部分：ALS的诊断与鉴别诊断
1、“渐冻人”如何诊断，肌电图检查能否成为确诊标准。 樊东升教授： ALS诊断没有金标准，在没有金标准的情况下，相对重要的一个诊断手段就是肌电图。肌电图的主要意义就是证实存在广泛性神经源性损害，对于鉴别诊断有很大的作用，鉴别诊断是诊断的一个基础。 肌电图不是一个绝对标准，医生需要结合临床及其他可能的致病原因以后，做出综合判断。
2、运动神经元病属于变性疾病，那么在CT、MRI上有病灶吗？肌电图有什么特征性的改变？ 樊东升教授：肌电图会有广泛的神经元损害，但并不能说是特征性的改变，因为很多病会有这个表现。 CT上没有什么特殊的表现，但是MRI上可以看到有一些病人可以看到锥体束有变性，特别是T2可以看到异常信号，但是这个难以作为诊断标准。另外磁共振波谱分析（MRS），可以看到中央前回有一些神经介质含量的变化。 德国的研究也显示判断中央前回的神经细胞是否丢失会有些帮助。这个技术在AD病人身上也在用，AD病人主要观察颞叶、海马，ALS锁定在上运动神经元部位，对于临床诊断会提供一些帮助，对于观测病程的动态变化，或者看治疗的反应，是临床上可以使用的指标，但不作为一个诊断标准。 对于肌电图来讲，还是那句话，对于诊断运动神经元病没有金标准，肌电图是一个重要手段，但并不是金标准。
3、ALS应与哪些疾病做鉴别，或者说引起肌萎缩的疾病有哪些？ 樊东升教授：可以引起肌萎缩的疾病包含了从脊髓前角细胞到周围神经、肌肉一大类的疾病，引起肌萎缩这样的疾病是很多的的。单纯看肌萎缩很难做鉴别，代谢性疾病、遗传性疾病、中毒性疾病等很多很多。 肌电图在此的最大作用就是可以通过它来判断是神经源性还是肌源性的萎缩，然后在神经源性损害里再去判断是局限性的还是广泛性的损害。 第一位容易误诊的疾病就是颈椎病，一般是脊髓型颈椎病。ALS和颈椎病的发病高峰都是50～60岁，年龄有重叠之处。临床表现也有重叠之处，颈椎病可以出现肌萎缩，下肢也可以出现走路僵硬的表现。同时影像学发展以后，检查有扩大化的趋势，很多人不同程度会有颈椎退行性改变等，实际上仔细地检查，病人的症状和颈椎病变不匹配。这时肌电图就起到作用。如果不作细致的检查和判断，一看片子就做了颈椎病的诊断，误诊以后就会误治，比如手术治疗后病变会发展得更快，明显表现出一系列的变化。 引起肌萎缩这样的疾病其中很多是可治性疾病，比如多灶性运动神经病（MMN），这个病在八十年代以后才逐渐被认识，在此之前，一直被诊断为ALS,而这部分病人治疗效果非常好。如果诊断了MMN以后，使用丙种球蛋白，用药当天或者两三天以后就可能会戏剧性地好转。MMN在诊断上有电生理的标准。肌电图也可以表现为广泛性神经元损伤，但是在神经传导上有比较特殊的传导阻滞，波谱远端或近端出现陡降。如果在临床上发现传导阻滞的话，很大程度上可以帮助你诊断为MMN。 九十年代以后，发现另外一种病，慢性轴索性运动神经病，这之前也一直被诊断运动神经元病，但是疾病发展相对缓慢，病程甚至超过五年，十年。病人确诊后在长达一年的免疫治疗时间里，病情可以逐渐好转。 最近受到关注的肯尼迪病，进展相对来说比较慢。这种患者舌肌萎缩情况很厉害，是标准的运动神经元病表现，但是预后相对要好一些。对于此病研究得比较深入，病因确定为雄激素受体基因的问题。我国浙医二院泌尿外科杨之明博士原本打算用来研究前列腺癌的姜黄素衍生物意外发现对肯尼迪病可能有所帮助，姜黄素是从咖哩和生姜里提取的，对这个病的治疗有可能存在效果，也许几年以后在临床上有可能应用。肯尼迪病已经有治疗好转的可能性。 平山病也可以表现为肌肉萎缩并逐渐发展。它的发病机理完全不一样，相对良性。疾病发展三年、五年以后可以停止。 在一些基层医院，也常见误诊为脑血管病，但是有经验的大夫一般不会和脑血管病相混淆。 运动神经元病毕竟是一个少见病，疾病的误诊率很高，所以要考虑多一些。
4、ALS与重症肌无力和进行性肌营养不良的区别？ 樊东升教授：它们的区别非常大，这三个病的病变部位完全不同，神经科的诊断讲究先定位、后定性。肌营养不良的定位诊断是在肌纤维，重症肌无力的定位诊断是神经肌肉接头处，ALS的定位诊断是运动神经元。 肌营养不良是肌纤维的大量破坏，在临床依据上有肌酶增高，肌电图是肌源性的损害。如果做肌肉活检可以见到肌纤维的破坏。重症肌无力在临床上主要表现为对于疲劳的不耐受，活动以后肌力下降，休息以后肌力恢复。临床检查如疲劳实验、新斯地明实验等对诊断有帮助。电生理检查重复电刺激可见特征性改变。还可以进行乙酰胆碱受体抗体的检查等确定诊断。 不论是临床体征，还是借助辅助检查，这三个病在定位上是完全不同的，对于专业医生来说区别它们应该不是很难的事情。
5、颈椎、腰椎增生或间盘突出引起肌萎缩多见吗？除了所谓神经损害还有其他机理吗？MRI检查能见到相应影像学表现吗？ 樊东升教授：颈、腰椎病引起的肌肉萎缩情况并不少见。 压迫造成肌萎缩的机理有以下几方面。一个是直接压迫神经根，除肌肉萎缩外病人常会有疼痛的表现；另一方面直接压迫脊髓；也可以压迫脊髓前动脉，导致脊髓的供血不好。平山病不是颈椎病，但是是典型的压迫颈前动脉影响脊髓供血所导致的疾病。因为脊髓前角细胞耗氧最多，所以缺氧的情况下，前角细胞首先受损，所以表现为一个单纯的运动受损。感觉细胞小一些，对于缺氧的耐受要高一些。 磁共振的表现一定要看是否是和临床症状相对应的。在这方面，中华骨科学会对于颈椎病的诊断有很严格的标准。 第一是X平片上看到骨质的变化，第二是CT或MRI上看到神经根或者是脊髓受压的表现。第三是上述两种表现一定要和病人的临床表现相吻合。比如这个病人上肢有肌肉萎缩，检查示颈椎有问题，看起来似乎是一致的。但是查肌电图发现，他的腿部、腹部肌肉也出现神经源性损害，这不是颈椎压迫所能解释的，因为颈椎压迫不会引起下肢神经元的损害，这时候就要综合判断。
6、在《中华神经科杂志》2007年第四期，看到一篇您指导完成的关于Kennedy病的文章，很感兴趣。这两例病例家族遗传史都并不明显，我想请教的是：Kennedy病单靠临床与运动神经元病如何鉴别？病史的哪些特征、症状体征的哪几点提示我们可能是Kennedy病而不是运动神经元病？ 樊东升教授：我们医院现在确诊了20多个Kennedy病人，相当一部分病人家族史不明显，国外的研究显示家族史也不是绝对化的。国外在所有诊断运动神经元病后，会进行肯尼迪病的基因筛查，发现10%左右存在有肯尼迪病的基因突变，这些病人可能都没有家族史。不管是国内还是国外，家族史并不是诊断肯尼迪病的一个绝对标准。
肯尼迪病诊断的金标准是基因检测。 肯尼迪病临床上早期出现舌肌的萎缩，但是ALS病人也会出现舌肌萎缩。如果运动神经元病人出现舌肌萎缩的话，说明运动神经元病球部受累，意味着已经是中晚期，或者是球部起病的病人，预后较差，一般状况不好。而肯尼迪病病人舌肌萎缩厉害，但病人一般情况很好。第二点是肯尼迪病人病程相对较长。第三点肯尼迪病基本上以下运动神经元损害为主，反射不亢进。第四点是病人有内分泌的损害，不育、性功能障碍、乳房女性化发育等情况很常见。 临床上有些提示可以帮助诊断肯尼迪病：病程较长，舌肌受累明显，下运动神经元受累明显，性腺发育问题，或者有家族史，但最终还是要靠基因诊断。
7、您对于临床上只有上运动神经元病变的情况怎么看？如何诊断？现在还有没有原发性侧索硬化的诊断，多长时间不出现下运动神经元表现可以诊断？ 樊东升教授：如果仅有单纯的上运动神经元病变有可能是原发性侧索硬化，现在这个诊断仍然存在。有一个国外的学者提出了原发性侧索硬化的诊断标准，其中重要的一点是年龄一般在50岁以上，在三年之内不会出现下运动神经元表现。所以原发性侧索硬化的预后相对比较好，因为病人肯定要活3年以上。 在鉴别诊断中，关于原发性侧索硬化是排除性诊断。我们有很多病可能会表现为典型的上运动神经元损害，常见病有多发性硬化。有少数的多发性硬化就是表现为锥体束受损。还有一个很重要的是遗传性痉挛性截瘫，如果有家族史是很容易确定的，但是有一部分病人家族史不明确，这时候要综合考虑。如果是在年轻时发病，相对来说发病非常慢，再加上一些小脑症状或者锥体外束症状，更容易判断。 还有一个我们国内鉴别得很少的疾病，没有开展这方面研究的就是人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLV-1）感染性脊髓病，又叫热带痉挛性截瘫。当然此病并非只有在热带发病，病毒感染在国内很多地方也有报道，从病名可以看出主要是痉挛性截瘫的表现，很大程度上主要是椎体束受损。它是病毒感染以后引起的，它的诊断主要靠检测病人血液、脑脊液里HTLV-1抗体。最近日本对于热带痉挛性截瘫的研究发现，核磁共振上可以看到脊髓有严重的异常信号，发现有这种变异型，这说明热带痉挛性截瘫的表现形式是多种多样。所以对于原发性侧索硬化，很重要的一个鉴别，进行人类嗜T淋巴细胞病毒I型的检测是必不可少的，因为这一部分病人用免疫治疗可能会有效果。 肌萎缩侧索硬化相对而言已经是很少见的疾病了，而原发性侧索硬化则更少见，诊断上一定要考虑到位。肌萎缩侧索硬化症包括肌肉萎缩和反射亢进，而原发性侧索硬化主要是影响锥体束，就表现为反射亢进，肌肉萎缩不明显。
8、您对于临床上只有下运动神经元病变的情况怎么看？如何诊断？多长时间不出现上运动神经元表现可以诊断？ 樊东升教授： 这个问题问得非常好。 临床上单纯的上运动神经元损害的病人很少，但是单纯的下运动神经元损害病人很多，如果诊断为颈椎病或者是ALS，你犯错误的机会非常高。在欧洲曾做过这方面研究，如果这些病人是单纯的下运动神经元病变，经过长期随访后发现，它真正地转化为ALS的情况大概只有8%～9%。但其他病人也很多被误诊为ALS，这中间包括刚才提到的肯尼迪病、MMN、慢性轴索运动神经病等。 下运动神经元病更习惯被称为下运动神经元综合征，各种原因都可以表现为同一个表型，考虑的问题更复杂一些，其中有一部分病人可能是ALS. 在ALS中，有一部分病人先表现为肌肉萎缩，逐渐出现上运动神经元受损的症状，但一般不超过一年的时间。如果在上运动神经元病变没有出现之前，我们可以称为PMA（ 进行性肌萎缩）。早期只有肌肉萎缩，但是很快就会出现腱反射亢进等上运动神经元受累表现，这个时间一般在1年左右。如果病人超过一年以上还没出现上运动神经元受累的表现，甚至2年、3年后还没有出现，我们可以考虑下运动神经元综合征。 1994年世界神经病学联盟制定运动神经元病诊断标准时（EL Escorial标准），提出四个诊断等级：肯定的、很可能的（80%诊断把握）、可能的（50%诊断把握）、可疑的。其中所谓可疑的诊断就是出现广泛的下神经元损害，但没有上运动神经元受损的表现，单纯下运动神经元受损。后来通过研究发现，这一部分病人真正转化为ALS的不到10%。所以，1998年，修订EL Escorial标准时去掉了“可疑”这个等级。在诊断ALS时必须有上运动神经元的损害，否则误诊的机会就更大一些，误诊会给病人带来很多不必要的损害。
9、如何判断胸髓的上运动神经元损害？ 樊东升教授：胸髓的上下运动神经元损害的判断都是比较困难的，因为胸髓主要支配腹部、椎旁肌肉，与肢体肌肉萎缩不同，临床表现得不明显。我们通过肌电图的开发，比如说对于腹直肌的肌电图，曾经发表过文章报告。对于椎旁肌的肌电图，通过肌电图来判断胸椎的下运动神经元受损。那么胸椎的上运动神经元受损可以通过腹壁的浅反射来判断，但是浅反射有时不太准确，因为它是靠浅反射消失以后进行分析的，如果病人比较胖或是感觉神经受累的病人（糖尿病、大量饮酒病人），可能会有影响。 所以总体上来说，胸髓上运动神经元损害的判断方法不是特别多，我们也希望从电生理上寻找更敏感的方法。
第三部分：ALS的研究进展
1、最近星形胶质细胞在ALS的发病中又受到了专家的重视。您认为星形胶质细胞在ALS中是否选择性损伤了运动神经元？ 樊东升教授：这是近期很重要的研究。在《自然神经病学》上，国外一个研究把有突变的SOD1基因转导到神经细胞和胶质细胞里。他发现把突变基因转导到神经细胞里，神经细胞没事；转导到胶质细胞里，胶质细胞也没事，但是胶质细胞能分泌一种蛋白。当他把正常的神经细胞和转导了突变基因的胶质细胞共同培养的时候，发现胶质细胞产生的蛋白对正常的神经细胞有杀伤作用。 这是一个基础研究，对于我们进一步认识疾病的发病机制非常重要，同时根据这一点有可能开发相关的对应药物。但是这只是一个基础研究的成果，而且90%～95%的病人并没有SOD1基因突变，而这个研究的前提是SOD1突变以后产生毒性作用。科学研究都会从一点突破，这对于深入认识一个疾病很重要，我们不能急功近利地期望它马上能提供治疗。这个成果很重要，但不是短期内能看到效果，走向治疗是需要时间的。
2、他汀类药物对“渐冻人”的发病率有无确切影响？ 樊东升教授：这方面的研究不是特别多，他汀类药物最近几年是比较热门的，除了降脂的作用，对内皮细胞有保护以外，还有免疫调节作用，不仅用于心脑血管病人、高血脂病人。多发性硬化是典型的自身免疫性疾病，现在也有研究将他汀类药物用于多发性硬化的治疗，因为它的免疫因素是非常明确的。 ALS的发病机制中免疫机制并不突出，大多数病人没有明显的免疫异常，如果病人有明显的免疫异常的指标，我们就会考虑是否为其他疾病。既然没有这一点，他汀类药物针对于ALS的治疗目前缺乏内在机制的研究，如果在临床使用就很盲目，缺乏关联性。
3、ALS的发病机制有哪些新进展？动物实验有哪些新发现？ 樊东升教授： ALS发病机制最重要的进展是在1999年，这个发现是偶然的。 在做VEGF（血管内皮生长因子）的研究时，研究者把大鼠的VEGF基因其中一个片段的很重要的低氧反应元件用基因方法敲除掉，以此来看VEGF的表达情况是否有变化。却意外发现大鼠肌肉萎缩，而且变化情况和ALS非常接近。后来研究发现VEGF还有神经生长因子的作用。进一步研究之后，就提出一个新的假说，因为VEGF在我们体内对外界低氧条件有自我调节的一个功能，在缺氧条件下，VEGF表达上调以后，神经细胞能够耐受低氧状态，保证神经细胞不出问题。 运动神经元病的病人是否因为VEGF出现问题，由此在相对低氧的环境下，不能调整对低氧的耐受性，导致神经细胞丢失是近期研究的一个热点。因为运动神经细胞需氧量最大，所以可能表现为运动神经细胞选择性受损。 这个假说在2001年即受到临床学家的关注，在欧洲ALS病人群里，进行基因检测，发现基因多态性位点与ALS有明显关联。临床也证实基因有几个多态位点在基因表达上对低氧不耐受，ALS对低氧不耐受的多态性比正常人要更多一些。 我们在国内也开展这个研究，可能因为人种差别的问题，我们和国外的研究发现有所不同。 VEGF确实是ALS发病机制里的一个新的亮点，对于直接指导临床治疗有意义。前两年，国外专门做了一个临床研究，两组病人都是诊断明确的ALS早期病人，没有呼吸受累，肺活量都正常。将病人随机分为两组，一组早期即使用无创性呼吸机，另一组不用。观察以后，发现早期使用呼吸机的病人病情发展明显缓慢。所以我们在临床上建议病人早期使用呼吸机。
4、您觉得国内ALS研究最大的局限性是什么？和国外相比，我们的主要差距在哪里？ 樊东升教授：国内研究最大的局限性就是研究得不够深入，诊断上和治疗上都不够深入。 我们发现有很多被轻易诊断为“运动神经元病”的病人其实可以细分出来而不是ALS，如果给病人笼统地扣上一个帽子，则他们在精神上、经济上、家庭上的压力都将非常大。我们发现这些病人诊断做得还不够，该排除的没有排除，该做的检查没有做。经常会有这样的情况，病人在外院已经被诊断为ALS，但是到我们医院来之后通过严格的检查把“ALS”这顶帽子摘掉的，这对病人来说其实是天大的喜讯，因为毕竟ALS现在还是不可治的疾病，而其他疾病的预后可能会好一些。 所以希望医生在诊断上更细一些，考虑问题更全面一些。在鉴别诊断上，希望我们医生能够加强专业的学习，了解得更多一些。 在治疗上我们与国外的差距就更大了，我们都知道力如太能够延缓ALS的发展。如果病人经济上不允许，吃不起力如太。我们医生除了考虑病人的病因治疗，给他们正确的科学建议之外，要对病人的症状特别关注。比如病人的焦虑、疼痛，由于疾病导致的大量唾液的分泌，无法进食等，都需要医生去解决。在这方面，国外做得很人性化，国内几乎没有医生注意这些。另外，还有一个差距表现在国外甚至会关心照料者的状况，因为照料者的身体和心理状况和病人的病情发展是直接相关的。有研究发现病人亲属有可能比病人还要焦虑，考虑的问题更多。在国外所关注的不光是一个病，还有病人，还有病人的整个家庭。甚至在病人去世以后，还要考虑到这个家庭的照料者的后续问题如心理支持等。所以在诊断上和治疗上，我们都与国外有差距。
5、北医三院在运动神经元病方面有什么进展？听说贵院曾经开展过干细胞移植治疗ALS的临床试验，我想知道贵院的试验结果如何？因为一直关注贵院的研究，但是一直没有看见相关的文章。 樊东升教授：干细胞移植是我们做的一个探索性研究，正式文章还没有发表。结果表明，病人在短期内症状可以有所改善。一种是即时性的改善；一种是当时没有变化，但是过了一个月左右逐渐变化；还有一种是当时有一点点变化，逐渐改善。总体来说，这一组病人在两个月时有一个短期恢复，但是半年以后就回复到原来状态并继续发展。在东欧一些国家，也可以看到一些类似的情况。 我们做了一个改进，应用集落细胞刺激生长因子，它本身是动员我们骨髓里的干细胞，动员到血中。我们做了一个开放性试验，同时，还有一个随机对照试验，这个工作还在进行，有兴趣的战友可以继续关注我们的结果。前期干细胞研究只是初期的研究，采用患者自身前后对照，没有随机研究。需要做更多的工作。 今年年底，初期开放结果会发表在国际会议上。请大家关注。
第四部分：ALS的治疗
1、从ALS发病机制上看，有哪些治疗方法？ 樊东升教授：目前来说，对于ALS有两个里程碑事件。 一是八十年代初，在一部分家族性病人中发现SOD1基因突变，虽然只是小部分病人，但是让我们对病因有所了解。包括最近发现的胶质细胞的问题，虽然不能代表全部病人，但是我们的研究都是由点及面，由小到大的。 第二个是九十年代力如太的出现。一百多年来，我们始终在试验各种各样的药，但是只有力如太站住了，确实是有效的。力如太这个药是针对兴奋性氨基酸毒性作用机制的。力如太虽然只是一个药，但对于这个病的研究是一个里程碑事件，这个药物的出现改变了临床诊断思维模式。因为在此之前，没有任何一个治疗药物，所以对这个病的态度是尽量不诊断，因为即便诊断出来也没有什么办法。有了这个药以后，改变了临床的思维模式，即要尽早诊断，尽早诊断是为了尽早治疗。力如太是对神经细胞的保护性治疗，一定要早期使用，越早使用越好。 但是早期诊断不典型，诊断很困难，而到晚期的时候比较典型了，容易诊断。这就要求医生对这个病有更多的认识，而且在诊断过程中，定期随访很重要，特别是早期诊断不是特别确定的，随访更重要。每年都有很多药物用于动物模型研究有效，但是应用到临床之后就无效了，比如阿斯匹林、肌酸、左卡尼汀等。目前为止，力如太是唯一一个对动物模型有效，临床也有效的药物。在持续不断地探索研究中，肯定会发现第二个，甚至更多的有效的药物。
2、治疗ALS目前是否有新的突破？ 樊东升教授：在基础研究上还是有一些突破，我们不能小看基础研究，基础研究往往是我们临床研究的前奏。比如说早期使用呼吸机，这样一个很简单的建议，就是来源于基础研究。有时基础研究转化为临床研究也是很快的，比如VEGF基因，通过动物模型发现以后，两年以后，就从临床验证，很快转入相应的临床治疗。还有胶质细胞的发现，对于新的药物的开发，对于疾病的认识都将有很大帮助。 目前国际上有很多研究者正在进行ALS的基础研究，很多临床学家，比如哥伦比亚大学和哈佛大学的顶尖研究者也在做临床研究。个人认为，ALS的治疗前景没有那么悲观。ALS的研究越发受到国际神经科学家的关注，每年都有很多文章发表在顶尖的杂志上，相信肯定会有突破的希望。
3、谈谈您对于该疾病的治疗经验或者学术进展？也许给医学后辈一些治疗建议？有没有我们和病人及他们的家属可以共同分享的前沿知识？ 樊东升教授：我觉得最重要的是把这个病人当成一个人，而不是当作一个病。你只有把他当作一个人来看，你才会在一些细节问题关注他。如果你把这个病人当作非常具体的人看待的时候，你会关心他的方方面面。在关心他的方方面面的同时，会从诊断到治疗上获得一些新的看法。如果你关注一个病人，全身心地投入，你会捕捉各种相关信息，包括纵向和横向的。 一些神经病学的资料完全是在偶然中得到的，在工作中如果非常关心病人，花点时间听病人的叙述，可能对病人有更全面的认识。而且所谓前沿知识，并不是一定要在SCIENCE和NATURE上才能找到。在某些交叉学科里，也会有很多启发。特别是当我们一头扎进某一个领域里面的时候，思路会越来越窄。希望大家能跳出来，在其他方面能丰富一些，因为知识都是立体的。这样可能会给病人提供更大的帮助。你得到的新的信息和新的知识都可能用于指导病人。 虽然没有很大的突破，但是小的东西在逐步积累。我们最初建议病人早期使用呼吸机，是我们通过参加国际会议了解到的新的情况。我们会给病人解释，在没有呼吸障碍的情况用呼吸机并不是一种浪费，作为一个病人来说，早期是针对病因治疗，晚期是对症治疗。而且如果病人去世以后，我们会提供一个平台，将使用时间不是很长的呼吸机，提供给其他需要的病人。我们也有一个专门和患者交流的论坛——中国运动神经元病网（http://www.chinaals.com/bbs/Default.asp），也希望丁香园的关注运动神经元病的战友可以去那里看看，可以看到患者的要求，也可以在那里和大家交流。 现在的医学教育更多是看病，不看人。医生应该增强病人对你的信任度和依赖感，反过来说，病人对医生的依赖感越强，医生的责任感就越强，那么能够为病人提供的医疗服务也就更全面。
4、您是如何看待干细胞移植在运动神经元病治疗的应用及前景？ 樊东升教授：干细胞研究在国内来说，有一个很大的困惑，就是把一个未来的希望当作现实来处理。干细胞对于神经变性疾病肯定是很有希望的。干细胞替代对于局部环境的改变，比分子更有把握一些。干细胞研究是国际上最前沿的一个关注热点，并且神经变性病是特别好的靶向性疾病。 但是现在有很多问题还没有搞清楚，需要从基础研究到临床实践，逐渐解决。但是国内有一个不好的现象，并不是以科学探索的态度来做这件事，而是以“谋财害命”的形式。收取病人大量金额的钱，来做一件完全没谱的事。我是不支持这样做的，首先是伦理，再一个是起码的道德。病人生病已经是很痛苦的一件事情了，而且对于家庭来讲也面临很大的压力，很多病人经济条件有限，用于标准化治疗可能会有帮助，但是将钱投在一个没谱的治疗当中，毫无效果。在许多问题没有解决之前，把治疗变成商业行为是不可取的，这种作法缺少科学态度。 一方面对这种现象是要指出来，另一方面干细胞方面的研究也不能放松，这是一个研究的希望，但是不应跟现实混淆在一起。总之，干细胞移植现在还很不成熟。
5、ALS的基因治疗前景如何？RNAi干扰能用于临床治疗此病吗？ 樊东升教授：基因治疗的层面是分子层面，细胞移植是细胞层面。对于治疗来说，细胞层面更复杂，所以可能带来的益处就更多。 现代生物学的技术的发展，也许将来能将基因治疗和细胞治疗结合起来，将细胞进行基因修饰。 RNAi干扰，在家族性ALS ，有确定的基因，有可能考虑。基因有问题，通过RNAi干扰，阻止它往下走，对于遗传病都会有好处。将来在单基因明确的病人，有应用的前景。但是对于散发性病人，没有特定的靶点。
6、听您讲过运动神经元病的早期应用Riluzole 对延缓病情的发展有利。我的问题是“早期”如何来界定？具体的判断标准是什么？那些以延髓肌肉麻痹起病的病人还能否从该药中获益？ 樊东升教授：早期是相对的，不是绝对的。一般来说一年半，甚至两年以内都可以算是早期。如果超过两年以上，病人病情相对比较重，甚至呼吸功能明显受累，低氧导致的神经细胞损伤，大大超过了使用药物保护。
研究证明，以延髓肌肉麻痹起病的病人应用力如太，效果会更好一些。
7、现在有些专家认为恩必普（丁苯酞）对变性疾病可能会有一定的作用，教授是否给ALS病人用过此类药，有无确实疗效，如何看待它的作用和应用前景？ 樊东升教授：我们用药有一个前提，就是要有基础研究的证据。即使我们自己没有做，也要有国外研究显示在动物实验上有一定的效果。我们在临床上发现有些治疗别的病的药物，安全性相对比较好，会进行一些探索性的研究。 恩必普的最大问题，理论上是对线粒体的功能改善，但是没有基础研究能证实对于运动神经元病有效。它是临床上脑血管病的治疗药物，如果用于运动神经元病，我们认为中间缺了一个环节，缺少实验研究证据。我们在这方面比较保守，但我们希望看到这方面能看到一些基础研究的出现。有一些专家可能在应用恩必普，我们也在关注它的临床疗效。
8、在ALS的治疗上取得突破的关键是什么，哪一种方法和思路是最可能实现的？ 樊东升教授：我觉得是“鸡尾酒”疗法。因为运动神经病的总体发病机制不清楚，有时候单用一个药，在某一环节上能够改善。许多药在动物实验上有效，但是用于临床无效。虽然确切病因还不清楚，但是我们知道有神经兴奋毒性的问题、应激损伤的问题等，在这种情况下，是否能够考虑多环节地，针对不同途径联合用药也许会产生更好的效果。在神经保护方面，有一些研究显示联合用药比单一用药效果要好，当然还没有最后的突破性结果。但是这是一个思路，在没有全新治疗方法出现之前，结合各种治疗，在现阶段可能会给病人提供一些帮助，也是我们现在能做的。另外，很重要的一点是我们不能完全地依赖药物，综合治疗非常重要。 我们特别关注的是三个方面，一个是药物治疗；一个是早期呼吸机的使用，假如病人有明显的夜间缺氧状态，神经细胞会在缺氧状态下不断丢失；还有一个是营养状态。最近国外有这方面的研究，两组动物模型，不给药物治疗，只喂饲料。一组是普通饲料，一组是高卡路里饲料。结果表明，高卡路里饲料组的动物发病要慢，生存时间要长。这说明充足能量能延缓病情的发展。ALS病人完成一个动作，能量消耗比正常人大，而病人吞咽障碍，不能有效进食，或者心理上厌倦，食欲降低。消耗在不断增加，能量补充不够，只有增加自身消耗来换取能量。如果有效地补充能量，病人就可能不会消耗肌肉。所以我们建议病人如果出现吞咽问题，可以早期进行做经皮胃造瘘，能保证能量充分使用，病人的生活质量会有很大的改观。病人的主要能量都从瘘管打入，病人进食时间减短，但是仍然可以经口少量吃一些自己想吃的东西进行味觉享受，但应注意避免呛咳。 所以，要进行综合治疗。如果病人营养不解决，呼吸问题不解决，单纯依赖药物没有效果。大多数病人经济条件都不好，应该将有限的钱筹化一下，进行更合理，更有效的综合治疗。
9、必存治疗ALS有效吗？ 樊东升教授：必存（依达拉奉）是日本研制的一个药物，我们也做了一些研究，发现它仅能轻度延缓少数患者病情的发展，并已经发表过文章。总体来看，评价不是特别好，而用药价也比较贵。这个药可能对肾脏功能有损伤。我们通过临床研究，总体疗效不是非常理想。
10、最近有报道说：国外对“渐冻人”的治疗取得重大突破，它离临床的距离还有多远？ 樊东升教授：在这里我要纠正一下，前段时间，有一个消息传错了。应该还是刚才提到的针对肯尼迪病，从咖哩和生姜中提取出姜黄素，当时媒体报道为运动神经元病。 而对于运动神经元病的进展就是前面提到的胶质细胞，这只是基础研究，还不是临床突破。
11、“渐冻人”在病情相对稳定时，可以用哪些方法支持，康复和传统医学对稳定期有作用吗？若有可以请您给点建议吗？ 樊东升教授：如果病情相对稳定的话，可以适当地应用康复和传统医学疗法，有助于对病人提供更大的信心，因为安慰剂的作用是存在的。安慰剂通过对机体的调整，给病人体力和心理上带来一些作用。 但是要提醒病人不应过于迷信康复和传统医学，因为总体来说康复对ALS的效果不是很好。康复锻炼不要过度，要适度。适当的活动，对神经元有反馈。任何一种治疗如果物超所值，就非常不可靠。在正规医院按照辨证论治进行中药调理是可以的，药品使用很规范，剂量也明确，但是特别要警惕少数被利用了的部分中医中药治疗，不可相信那些昂贵的“偏方秘方”，特别是药品成分不明的所谓“什么什么1号，2号”等，要特别注意。
第五部分：其他问题
1、对于肌萎缩的病人在神经系统查体时应注意什么？ 樊东升教授：不管是肌萎缩还是其他病人，神经系统的查体强调完整性。很难说什么重要，什么不重要。对于肌肉萎缩来说，我们需要判断萎缩是在远端明显还是近端为主，所以对于肌肉萎缩的病人，在保温的情况下，在保护病人隐私的情况下，我们强调脱掉外衣检查。这样在判断上更有利，更直接一些。
2、如果颈椎病ＣＴ示C2-C7分别都有脊髓压迫能做手术吗？有什么好的办法吗？需要怎么治疗？ 樊东升教授：这个问题并没有涉及运动神经元病，简单回答一下吧，颈椎病不能说有压迫就作手术，骨科有一个原则，就是临床症状与脊髓压迫是否关联。手术与否不是靠影像来决定的。
以下为崔丽英教授的专访实录：
1、第五版神经病学教材上运动神经元一节中将SMA与PSMA进行鉴别，而在最新的八年制教材上运动神经元病分类中却没有了PSMA，直接将SMA作为运动神经元病的一个类型，作为主编之一您能给解释一下吗？ 崔丽英教授：PSMA，进行性脊肌萎缩症是运动神经元病的一个类型，通常是散发的，病程是进展型的。 SMA指的是遗传性脊髓性肌萎缩，这个病是良性的过程，主要是下运动神经元受累。主要是家族性的脊肌萎缩症。 现在认为SMA除了家族性疾病以外，也有一部分是散发的。现在把散发的这部分放在运动神经元病里，基本上和PSMA等同。
2、与MMN鉴别时，您能否结合自己的一些经验给指点一下在inching检查中两者的一些差别？ 崔丽英教授：MMN是免疫介导性疾病，是可以治疗的疾病，治疗方法主要是免疫球蛋白静脉滴注。临床上可表现为单肢肌肉萎缩，早期治疗效果明显，晚期治疗，由于严重的肌肉萎缩，也会出现功能障碍。本病最大的特点是神经传导检查时有多灶传导阻滞，通过神经电生理检查可以发现。多灶传导阻滞的检测，要使用位移技术，或者叫inching，也就是间隔里两公分移动电极进行测定。而一般的神经传导检查，可能会漏掉局灶传导阻滞。
3、关于脊肌萎缩症与运动神经元病的关系，目前有很多文献和教材有不同的说法，我们在临床上也很迷惑。这两种疾病到底该如何鉴别，望崔教授给与解答。 崔丽英教授：运动神经元病是一个大的概念，它包括四个类型。脊肌萎缩症是其中的一个类型。最常见的是肌萎缩侧索硬化，所以有些书以肌萎缩侧索硬化来代表运动神经元病。还有一个类型是原发性侧索硬化，完全是下运动神经元的损害，很少引起呼吸肌麻痹，基本不影响寿命。
4、运动神经元病、运动神经元病综合征两者的区别如何来把握？ 崔丽英教授：运动神经元病是原发的神经系统变性病，目前其发病原因尚不清楚。 运动神经元病综合征，是由明确原因导致的运动神经元病得表现，常见于恶性肿瘤、中毒和胶原病等。有许多运动神经元病，进展非常快，体重消瘦，大部分病人我们要查一下有没有恶性肿瘤。如果是有肿瘤引起的，我们称运动神经元综合征。
5、运动神经元病综合征常见于哪些病因？上述几种病因的致病机制是否明确？ 崔丽英教授：最常见的是恶性肿瘤，是远隔效应所致，是通过免疫调节机制导致运动神经元的变性。
6、对于肌萎缩的病人在神经系统查体时应注意什么？ 崔丽英教授：首先要注意是病人是近端肌肉萎缩还是远端肌肉萎缩，如果远端肌肉萎缩，通常是周围神经疾病引起的。如果是近端肌肉萎缩，通常是肌肉方面引起的。然后再具体看肌肉萎缩是不是按照神经支配，来判断是末梢神经、还是神经丛、神经根、还是脊髓的前角细胞。也可以借助于辅助检查，比如肌电图可以帮助我们确定是哪一个部位。 长期饮酒、有机磷中毒都可以出现周围神经病。颈肋和肺尖肿瘤可压迫臂丛、颈椎骨质增生或椎间盘病变可以压迫神经根等等。所以查体时一定要认真详细，通过锤子敲、针扎等物理手段判断病变部位。判断部位以后，再考虑是哪种原因引起的。 如果没有细致的检查，肯定会出现误诊。所以北京协和医院规定神经科教授一上午只挂10个号。
7、如果把从胚胎干细胞诱导得到的运动神经元用于ALS 的动物实验或者将来应用于病人的临床治疗,您认为希望如何?应该选择哪里作为细胞移植的部位？
崔丽英教授：国内外都在研究干细胞移植，我认为干细胞用于ALS的治疗还有相当多的工作要做。这个神经细胞仅仅生长是不够的，必须有功能，与突触联系，产生递质，神经通路还要支配到肌肉，让肌肉发挥功能。需要相当长的阶段，需要大量的动物实验，而且移植部位也非常重要。病变的部位是前角细胞，应该移植到脊髓或者脑。
8、您在嗅觉诱发电位正常值及在Alzheimer 氏病、帕金森氏病、精神分裂症及先天性嗅觉缺失等嗅觉障碍疾病中的研究中都有什么体会？正常人的嗅觉诱发电位是否按年龄和性别有所不同？ 崔丽英教授：我在1994、1995年在美国加州大学尔湾分校做过嗅觉诱发电位研究。 痴呆的病人，在早期、中期确实有一些嗅觉诱发电位的改变，我们同时也做了一些物理检查，嗅觉的阈值和嗅觉的识别觉。要想成为一种早期诊断手段，从敏感性来说，是不是能在很早发现，还是比较难的。因为这些病人的识别觉是异常的，与嗅觉诱发电位客观反映嗅觉的功能是一致的。但在早期诊断方面，还要有一些工作要做。 帕金森氏病也做过一些，嗅觉当中的一些递质和多巴胺都是相关的，经过治疗以后和没有经过治疗的改变不同。刚刚发现一点苗头，但是因为我回国了，就没有再继续做。 精神分裂症，我们发现嗅觉诱发电位主波特别高，嗅觉应该是非常敏感的。 先天性嗅觉缺失病人，主波消失。我们当时做了九例先天性嗅觉缺失的病人，证实了这个技术是可靠的。 年龄越大，嗅觉越差。嗅觉诱发电位，女性的主波是潜伏期短，波幅高。 嗅觉诱发电位，对老年痴呆能起到一个早期诊断的作用，还得做大量的工作。人的嗅觉不是很发达，嗅中枢很小，所以通过这么小的嗅中枢是否能反映痴呆，还需要很多的工作来做。 关于实验的文章已经发表，国外有两篇，国内有一篇，有需要者可以查阅。
9、渐冻人症和癌症等病被列为世界五大绝症，所以在治疗方面没有什么实质性的东西？那么作为医生，平时能对这些病人做些什么？这些病人容易并发哪些疾病？怎么样去预防？谈一下您的诊治体会好吗？ 崔丽英教授：在治疗上，力如太是唯一美国FDA批准的药，早期使用力如太，能延缓病程进展，但是这种延缓不是无限制的，要客观地评价。 近两年，还有一些维生素B12，辅酶Q10的研究，但是现在还没有特效的药，长期的预后还是比较差的。 值得注意的是在临床上病人有时会喝水呛，所以让病人尽早经皮胃造瘘，增加营养，减少感染机会等综合治疗是非常重要的。 力如太的费用很贵，所以希望国家在医保方面能提供一定的宽松政策。病人多数是壮年起病，在事业和家庭上都处于重要阶段。能吃上药，除了药物本身的治疗作用，对于病人的心理也是一个很大的作用。 对于吃不起力如太的病人，我们会安慰病人，给他们吃一些辅酶Q10、大剂量维生素，有时会注射肌生注射液。我们尽量让病人有一线希望，希望他们能延缓病程，延长寿命，等待有一天得到新的治疗。
10、ALS的基因治疗前景如何？ 崔丽英教授：是一个非常良好的愿望，有前景，但是现在还没有用于临床。对于单基因遗传病，也许会容易研究。但是对于多基因遗传的疾病，就很难研究。
11、现在有些专家认为恩必普（丁苯酞）对变性疾病可能会有一定的作用，崔教授是否给ALS病人用过此类药，有无确实疗效，如何看待它的作用和应用前景？在ALS的治疗上取得突破的关键是什么，哪一种方法和思路是最可能实现的？ 崔丽英教授：恩必普在发病机制里也有氨基酸毒性的抑制作用，所以很多医生在用。但是在病人知情同意，要求的情况下才会用。因为恩必普的适应症里不包括ALS。医生总是希望带给病人增加一个治疗，但是目前无法评价这个药物的疗效，因为只有个案，没有办法做双盲的观察。 我认为治疗的突破首先是病因的突破。
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发表于 2015-12-3 10:56:19
发表于 2015-12-3 15:22:12
谢谢楼主！
楼主
发表于 2015-12-21 20:30:10
