肌萎缩侧索硬化症的非典型临床表现研究进展

木易小小

肌萎缩侧索硬化症的非典型临床表现研究进展

       以往对肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的认识局限于运动系统的受损，随着近些年对ALS研究深入，其非典型临床表现逐渐被重视，如ALS合并认知障碍，二者在基因、病理上均存在共性。本文围绕ALS各种非典型临床表现的病因、病理、可能的机制等内容综述如下。

       一、ALS与认知功能障碍

       目前研究较为成熟的是ALS伴认知功能障碍，认为ALS和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）属于同一疾病谱的两端。ALS合并认知障碍比例高达50％，以执行功能障碍最多见。此外，ALS叠加征，如ALS-帕金森综合征，合并认知受损的发病率是非ALS叠加征的2倍。这种认知受损并非进行性加重，有研究显示70％-80％认知受损的ALS患者经过长期随访并未发展为完全的FTD，只在初期认知下降后保持亚痴呆状态。基于体素的形态学分析显示，ALS-FTD与非痴呆的ALS患者比较，其运动区及扣带旁回、额叶和颞叶、颞下回、颞中回、海马、杏仁核和小脑的灰质显著萎缩。

       ALS和FTD共同的突变致病基因除了熟知的9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame72，C9orf72）、反式激活反应-DNA结合蛋白（trans active response DNA binding protein，TARDBP）、肉瘤融合基因（fused in sarcoma，FUS）、含缬酪肽蛋白（valosin-containing protein，VCP）外，最近发现Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix Domain Containing 10（CHCHD10）基因可能为ALS和FTD的共同致病基因。CHCHD10基因是一个核基因，编码小线粒体蛋白，突变后呼吸链电子传递障碍，临床表现为认知下降、小脑共济失调等。ALS患者中CHCHD10的突变不足1％，以上基因突变只能解释部分ALS-FTD，还有一大部分的基因基础不明确，表观遗传学认为外在环境因素调控RNA水平异常可能也是ALS和FTD的共同发病机制之一。

       二、ALS叠加征与运动功能障碍

       一项包含550例ALS患者的研究显示，ALS叠加征占13.6％，其中最常见的是合并眼球运动异常（84％），远多于合并锥体外系异常（22.7％）、自主神经障碍（5.3％）、小脑异常（1.3％）。

       （一）ALS与眼球运动异常

       一般情况下，ALS患者临床上进行简单的体格检查并不能发现眼球运动异常，通过记忆性扫视测定或反向性扫视测定可在临床检查正常的患者中发现眼球运动异常。球部起病型ALS患者可表现为慢扫视，提示脑干网状系统管理神经慢扫视的部位受损，而球部起病同时合并认知障碍的ALS患者表现为核上性凝视麻痹伴慢扫视。球部起病的ALS患者较脊髓起病的患者自主反射性扫视减慢，且疾病进展迅速。ALS患者平稳追随性眼球运动的增益值较正常人减低，提示额叶眶区损伤；眼跳执行功能缺陷，可能与背外侧前额叶皮层活动减低相关，故眼动障碍是常伴随认知受损的表现。眼外肌麻痹在ALS患者中少见，主要见于借助辅助通气生存期延长的患者，可能与脑干广泛受损有关。1例ALS叠加征伴纵向及横向慢扫视的患者的尸检发现，在前角细胞、运动皮层、中脑、舌下神经核、苍白球、尾状核、壳核、海马、黑质反式激活应答DNA结合蛋白-43（transactive response DNA binding protein 43000，TDP-43）包涵体阳性，眼动退化的模式与ALS患者TDP-43病理进展相一致，因此眼球运动异常可能与TDP-43异常蛋白的神经损伤相关。眼球运动调节涉及广泛大脑皮质及皮质下结构，眼动障碍为ALS多系统受累提供了客观依据。

       （二）ALS与锥体外系异常

       如上文所述，ALS叠加征中除合并眼球运动异常之外，锥体外系异常最为多见。近期研究显示ALS患者较正常人群更容易出现帕金森症状，主要表现为肌肉僵直和运动迟缓。据统计5％-17％的ALS患者伴有帕金森病，影像学及病理学证实ALS患者黑质、豆状核、纹状体存在退行性改变。帕金森病患者双侧额、颞、枕、顶叶、海马旁回、杏仁核等脑灰质体积较正常对照者缺失，ALS与帕金森病在致病基因、致病机制、病理、影像学方面有一致性。

有学者将ALS分为4个神经病理阶段，运动神经皮层和第V、VII和X-XII对脑干运动神经核、脊髓的仅运动神经元最先受累为第1阶段；前额皮层、网状结构、小脑前核和红核受累为第2阶段；扩展到前额叶、中央后回、纹状体为第3阶段；继续侵犯颞叶前内侧部分，最终海马受累为第4阶段。ALS叠加征患者的许多脑区在疾病晚期出现TDP-43异常蛋白，这些区域和ALS叠加征的临床特征相关。

       （三）ALS与共济失调

       小脑性共济失调在ALS患者中很罕见，其原因可能是锥体束受损的症状掩盖了小脑体征。神经影像学发现ALS患者小脑半球后外侧及小脑蚓部灰质存在退行性改变。脊髓小脑变性2型（spinocerebellar ataxia type 2，SCA2）的基因型和表型与ALS重叠。共济失调蛋白-2（ataxin2，ATXN2）基因编码区CAG三核苷酸重复序列中等长度扩张（27-33）可导致ALS，患病率0-2％，ATXN2基因编码区CAG三核苷酸重复序列大量扩张（>33）可导致SCA2。可能的致病机制为ATXN2基因CAG异常重复致使其编码蛋白ATAXIN2多聚谷氨酰胺扩增，导致蛋白错误折叠，致使其在细胞内聚集沉淀且形成特定的细胞质内包涵体，最终导致浦肯野细胞的死亡。少数SCA-ALS患者在疾病晚期发展为快速进展ALS。29例ALS患者的基因检测显示。ATXN2基因编码区CAG三核苷酸重复序列中度扩张患者高达10％，同时神经影像学发现小脑尤其蚓部的浦肯野细胞丢失。部分学者认为ATXN2突变蛋白和TDP-43蛋白相互作用参与ALS的发病。最新研究发现ATXN2反义基因突变可能与SCA2和ALS的发病有关。此外，ALS患者还可能因前庭功能缺陷出现共济失调，早期由于感觉及视觉系统代偿无明显临床表现，晚期可出现走路不稳甚至跌倒。

       三、ALS与感觉障碍

       在ALS传统的概念中，一般不包括感觉障碍，甚至感觉障碍成为临床上排除ALS的诊断标准。但是有研究发现，高达50％的ALS患者伴有感觉异常，有客观体征的约占10％，5％表现为以“手套袜套样”分布的痛温觉障碍，2％表现为振动觉异常，1％表现为关节位置觉障碍。在无感觉异常的ALS患者中通过体感诱发电位及弥散张量成像检查，发现在疾病早期85％的ALS患者有亚临床感觉受损。ALS患者脊神经后根及感觉神经存在髓鞘脱失及轴索变性，主要累及神经节背根直径较大的神经，半数以上的ALS患者A-β和（或）A-δ感觉纤维受累， 即粗感觉纤维和（或）细感觉纤维均有损伤。头颅MRI显示ALS患者有丘脑萎缩，提示ALS患者丘脑皮层的感觉信息可能发生改变。ALS患者感觉神经组织活检及脊髓成像均显示脊髓背侧柱存在解剖结构损伤。ALS患者尸检病理证实感觉神经纤维存在退变，但是远少于运动神经轴索的退变范围，且进展较缓慢。

       四、ALS与自主神经功能障碍

       除了以上运动、感觉系统功能障碍以外，自主神经系统受损也成为ALS患者的重要表现，大约29％的ALS患者伴有自主神经受损症状，其中85％为轻度受损，15％为中度受损，泌尿、消化系统功能障碍最多见，发生率分别为20％、11％，以尿急及便秘最常见；勃起功能障碍、不能耐受直立分别占10％、7％。自主神经功能测试显示，排汗异常患者占46％，心脏迷走神经异常患者约50％，其中心率、深呼吸异常最常见（86％）。还有肾上腺血管舒缩障碍、直立性低血压、肾上腺素反应异常的血压等。球部起病或伴有帕金森综合征或痴呆的患者自主神经功能障碍更多见且更严重。

ALS患者比正常人表皮神经纤维密度减低。在自主神经受损症状出现之前，ALS患者皮肤交感反应波幅减低、潜伏期延长，由此推测皮肤交感反应受损可能是ALS患者自主神经受损的亚临床表现。皮肤活检显示散发的ALS患者表皮的感觉神经和自主神经严重退化并真皮血管床严重减少。以上研究从临床表现、病理及电生理方面提供了ALS患者的自主神经受损的依据。

       此外，ALS患者还可有伴视网膜病变、睡眠障碍等其他器官障碍，19.7％-83.3％的ALS患者视网膜变薄，存在视网膜损伤。临床调查及多导睡眠评估发现53.6％的ALS患者睡眠质量差，表现为失眠、睡眠中断、睡眠周期腿动指数显著高于正常对照者，甚至出现快动眼睡眠异常，例如快动眼睡眠行为障碍和快动眼睡眠失张力障碍。

        五、小结

       综上所述，以上ALS非典型临床表现已经成为ALS重要表现，基因、病理、影像学等研究显示其与典型的运动系统损伤具有共同的发病基础，表明ALS是一种以运动系统为主的多系统神经退行性疾病。ALS和某些变性病可能是同一种疾病在不同时期的不同表现，由于不同部位敏感性不同，故各种症状出现顺序不同，最终出现多个系统受累的表现。

       原文链接：神经综述：肌萎缩侧索硬化症的非典型临床表现研究进展

       中华神经医学杂志  2018年1月第17卷第1期   

       作者：陈慧丰（山西医科大学第二医院神经内科） 姚源蓉（贵州省人民医院神经内科）

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